Alzheimer : Université de Tel-Aviv, bientôt un traitement pour réparer le gène ApoE4, soit 60% des patients

[:fr]Le Pr Daniel Michaelson et sa doctorante Anat Boehm-Cagan à l’Université de Tel-Aviv ont mis au point un traitement basé sur la réparation d’un gène qui apparait sous sa forme endommagée chez 60% des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Le traitement, réalisé en collaboration avec la société américaine Artery, s’est avéré efficace en laboratoire. « Depuis 20 ans, les scientifiques du monde entier tentent de trouver un traitement efficace contre la maladie d’Alzheimer, principale cause de démence chez les personnes âgées, mais sans succès », explique le Pr Michaelson, titulaire de la chaire pour l’étude des processus moléculaires neurodégénératifs à l’Université de Tel-Aviv. « Entre 2002 et 2012, 413 essais cliniques ont été menés dans le monde, utilisant 244 substances différentes, et tous ont échoué. Il était temps d’élargir le champ des recherches sur la maladie, et de proposer de nouvelles directions. »

Le bon gène et le mauvais gène

Ces dernières années, on a montré que l’Alzheimer ne constituait pas une maladie unique, mais un large groupe d’affections provoquant toutes en fin de compte la dégénérescence des cellules nerveuses du cerveau. À la lumière de cette constatation, les chercheurs de l’Université de Tel-Aviv sont arrivés à la conclusion que, contrairement à la conception qui dominait dans le passé, il n’existe apparemment pas de solution magique, sous la forme d’un médicament unique capable d’aider tous les patients. Ils ont donc décidé de se concentrer sur une sous-population des malades possédant un dénominateur commun : un facteur de risque génétique, dont la présence augmente les risques de développer la maladie. Le facteur choisi a été le gène ApoE, qui apparaît dans le génome humain sous deux formes principales : le bon gène ApoE3, et le mauvais gène ApoE4.

Pr Daniel Michaelson et Anat Boehm-Cagan

« Il y a déjà 20 ans que les scientifiques ont découvert que 60% des patients atteints d’Alzheimer étaient porteurs de la mauvaise version du gène, ApoE4, et que la maladie se déclarait chez eux entre 10 et 20 ans plus tôt que chez les malades possédant le gène sous sa bonne forme« , explique le Pr Michaelson. « Malgré cela, à ce jour l’activité du gène n’a pas été étudiée en profondeur, en grande partie en raison de l’absence de méthodes de travail appropriées ».

Les chercheurs du laboratoire du Pr Michaelson ont découvert que la protéine produite par le gène apoE4 se lie à une moindre quantité de matières grasses que celles produites par la version correcte du gène, l’ApoE3. «Nous ne savions pas encore si cette distinction avait un sens quelconque dans le cadre de la maladie d’Alzheimer, mais nous avons cherché un moyen d’augmenter la quantité des graisses qui se lient à la protéine défectueuse pour qu’elle ressemble davantage à la protéine normale», dit le Prof. Michaelson. « Nous avons décidé de nous concentrer sur la« colle » qui fait adhérer les molécules de graisse aux molécules de la protéine, substance appelée ABCA1, et essayé d’accroître son efficacité. »

Efficacité prouvée en laboratoire

A ce stade les chercheurs de l’Université de Tel-Aviv se sont mis en contact avec la société Artery aux États-Unis, qui a découvert une substance (peptide) qui augmente et améliore l’activité de la ‘colle’ ABCA1. « Testée sur des souris de laboratoire, la substance s’est avérée pénétrer effectivement dans le cerveau », explique le Pr Michaelson. Les chercheurs ont alors rapidement compris que le traitement marchait : la nouvelle substance a pu régler les problèmes cognitifs et les pathologies du cerveau chez les souris de laboratoire, et les a en fait guéries de la maladie d’Alzheimer.

« Suite à ces résultats impressionnants, nous pensons que notre étude va ouvrir de nouvelles directions vers le développement d’un traitement efficace pour la maladie d’Alzheimer« , conclut le Pr Michaelson. « Nous sommes persuadés qu’il est très important d’élargir et d’approfondir la recherche sur le gène ApoE4 qui joue un rôle central dans cette grave maladie, et constitue une cible claire pour le développement de médicaments. »

Publication dans Journal of Alzheimer Desease, septembre 2016

Sivan Cohen-Wiesenfeld, PhD Rédactrice en chef de la newsletter Université de Tel-Aviv/AFAUTA[:en]For the last 20 years, researchers have focused on amyloid beta peptides and the « plaque » they sprout in diseased brains as the main target of Alzheimer’s research. But the pace of progress in treating — not to mention curing — the debilitating, neurodegenerative disease has been painfully slow.

A Tel Aviv University study suggests a new target for Alzheimer’s research: the APOE gene. This gene, like Dr. Jekyll and Mr. Hyde, has two faces: a healthy form called APOE3 and a disease-related pathological form called APOE4. Researchers have developed a novel mechanism and approach with which to convert the « bad » APOE4 to the « good » APOE3.

The research was led by Prof. Daniel M. Michaelson, Director of the Eichenbaum Laboratory of Alzheimer’s Disease Research and incumbent of the Myriam Lebach Chair in Molecular Neurodegeneration at TAU’s Faculty of Life Sciences, together with Anat Boehm-Cagan, the Eleanore and Harold Foonberg Doctoral Fellow in Alzheimers Disease Research, and in collaboration with the commercial company Artery Ltd., based in California.

Pr Daniel Michaelson and Anat Boehm-Cagan

Focus on a new approach

« APOE4 is a very important and understudied target, » Prof. Michaelson said. « It is expressed in more than 60 percent of Alzheimer’s patients. Anti-APOE4 treatments are thus expected to have a major impact on the patient population.

« The normal APOE gene provides the interface that moves lipids — naturally occurring molecules that include fats, cholesterol, fat-soluble vitamins and other components essential to the health of cells — in and out of cells, » Prof. Michaelson continued. « Whereas the healthy APOE3 does so effectively, the bad form — APOE4 — is impaired. »

Prof. Michaelson and other groups found in past research that the bad APOE4 and the good APOE3 differed in their interactions with lipid cargo. The good APOE3, for example, is associated with substantially more lipids than APOE4.

The researchers devised an experimental approach to measure the « bad » features of APOE4, utilizing genetically manipulated mice expressing either good or bad forms of APOE. Mice with APOE4 exhibited impaired learning and memory, as well as damaged brain synapses and an accumulation of phosphorylated tau and a-beta molecules — two pathological hallmarks of Alzheimer’s.

Turning a bad gene to good

« Once this model was established and the pathological effects of APOE4 could be reproduced in mice, we could test therapeutic approaches and tackle APOE4 itself, » Prof. Michaelson said. « Because we know that APOE4 carries fewer lipids, we looked at the means of counteracting the lipidation deficiency.

« We focused on an enzymatic machinery called ABCA1 that loads lipid cargo onto APOE4. We found that the impaired lipidation of APOE4 could be successfully reversed by activating ABCA1. Most importantly, we discovered that this increased lipidation of APOE4 reversed the behavioral impairments and brain damage seen in non-treated APOE4 mice. »

The researchers found in the course of administering treatment that mice, which prior to the treatment exhibited disoriented behavior and seemed « lost, » were able following treatment to locate a submerged island in the middle of an artificial pond. Mice had forgotten familiar objects — like Coca Cola bottles — suddenly exhibited sharp object recognition.

« Is there really a magic bullet? One treatment that covers all aspects of Alzheimer’s? Not likely, » said Prof. Michaelson. « Therefore there is a need to define specific subpopulations and to develop treatments targeted at genetic risk factors of the disease, like APOE4, which affects more than half of the Alzheimer’s population. »

Publication in the Journal of Alzheimer’s Disease, september 2016[:]