Femmes et sciences : Israël Science Info salue la découverte de deux doctorantes de l'Université de Tel Aviv : le CHL1, gène de la dépression, permettrait de prévoir les réactions aux antidépresseurs

[:fr]Keren Oved et Ayelet Morag n’ayant guère eu les honneurs de la presse web, Israël Science Info a décidé de les mettre en lumière. Ces deux jeunes femmes, doctorantes à l’Université de Tel Aviv ont découvert le gène CHL1, qui est susceptible de révéler comment les patients répondent aux antidépresseurs ISRS (inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine).

Lorsque les essais cliniques ont auront été réalisés, d’ici à quelques années, un nouveau bio-marqueur pourrait permettre de créer un test génétique pour permettre aux médecins de prescrire un traitement personnalisé aux personnes dépressives. Keren Oved et Ayelet Morag ont conduit cette étude sous la direction du brillant Dr David Gurwitz et du Dr Noam Shomron de l’Université de Tel Aviv.

Les professeurs Moshe Rehavi du département de physiologie et de pharmacologie à la faculté de médecine et le Dr Metsada Pasmnik-Chor de l’unité de bioinformatique à la faculté des sciences de la vie étaient co-auteurs de cette étude.

« Nous voulons aboutir à la mise au point d’un test sanguin permettant de dire à un patient quel sera le meilleur médicament pour lui. Nous en sommes à la première étape, à l’étude au niveau cellulaire. Viendront ensuite les tests sur les modèles animaux puis sur les humains. », a déclaré Keren Oved.

« Les ISRS ne fonctionnent que pour environ 60 % des dépressifs. Les autres patients pourraient se voir prescrire d’autres familles d’antidépresseurs. Nous voulons faire évoluer le traitement de la dépression effectué à ce jour par une approche par essais et erreurs vers un traitement personnalisé très ajusté » a confié le David Gurwitz à Israël Science Info.

Selon l’Organisation mondiale de la santé, la dépression frappe quelque 35 millions de personnes dans le monde, affectant gravement la qualité de vie des patients et de leurs proches, tout en augmentant les risques de maladie cardiaque et de suicide*. Or, les ISRS, antidépresseurs les plus couramment prescrits, sont d’une efficacité variable d’une personne à l’autre. Les patients doivent souvent essayer plusieurs traitements, chacun ayant des effets secondaires, avant de trouver celui qui leur convient. Il faut trois à quatre semaines pour vérifier si un médicament antidépresseur fonctionne.

Bonnes nouvelles pour la dépression
Plus de 20 millions d’Américains souffrent chaque année de dépression invalidante nécessitant une hospitalisation. Des ISRS comme le Prozac, Zoloft et Celexa sont les traitements les plus courants et les plus récents. On ignore à ce jour pourquoi certaines personnes répondent mieux à certains ISRS, qu’à d’autres.
Pour identifier les gènes qui expliquent la réaction du cerveau aux ISRS, les chercheurs de TAU ont d’abord appliqué le ISRS Paroxétine (marque Paxil) – à 80 ensembles de cellules, ou «lignées cellulaires», issues du Laboratoire national de la génétique de la population israélienne, une bio-banque de l’information génétique sur les citoyens israéliens située à la faculté de médecine Sackler de la TAU et dirigée par le Dr Gurwitz. Les chercheurs de TAU ont ensuite analysé et comparé les profils ARN des lignées cellulaires les plus et les moins réactives. Un gène appelé CHL1 a été produit à des niveaux inférieurs dans les lignes cellulaires les plus sensibles et à des niveaux plus élevés dans les lignées cellulaires les moins sensibles. En utilisant un test génétique simple, les médecins pourraient un jour utiliser CHL1 comme un bio-marqueur afin de déterminer quel ISRS prescrire à leurs patients.

Repenser le fonctionnement des antidépresseurs
Les chercheurs de TAU ont également voulu comprendre pourquoi les niveaux CHL1 pourraient prédire la réponse aux ISRS. Ils ont appliqué la Paroxétine à des lignées cellulaires humaines pendant trois semaines – le temps nécessaire à une réponse clinique aux ISRS. Ils ont constaté que la Paroxétine a provoqué une production accrue du gène ITGB3 – dont la protéine produite devrait interagir avec le CHL1 pour favoriser le développement de nouveaux neurones et de synapses. Ils réparent la signalisation des dysfonctionnements dans les régions du cerveau qui contrôlent l’humeur, ce qui peut expliquer l’action des antidépresseurs ISRS.

Cette explication diffère de la théorie classique selon laquelle les ISRS soulagent directement la dépression en inhibant la réabsorption de la sérotonine, un neurotransmetteur dans le cerveau. Le Dr Shomron ajoute que cela résout un ancien mystère : « pourquoi il faut compter au moins trois semaines à un ISRS pour soulager les symptômes de la dépression alors qu’ils commencent à inhiber la réabsorption au bout de quelques jours seulement – le développement des neurones et des synapses prenant quelques semaines, et non quelques jours.

Les chercheurs de TAU cherchent à présent à affiner leurs résultats sur le niveau moléculaire et sur des modèles animaux. Adva Hadar, étudiante à la maîtrise dans le laboratoire du Dr Gurwitz, utilise la même approche pour trouver des biomarqueurs pour le traitement personnalisé de la maladie d’Alzheimer.

Source : American Friends of Tel Aviv University
Publication in Translationnal Psychiatry, October 2013: http://www.nature.com/tp/journal/v3/n10/full/tp201386a.html

Contact for Dr David Gurwitz : gurwitz@post.tau.ac.il
Contact for Dr Noam Shomron : nshomron@post.tau.ac.il
[:en]Doctoral students Keren Oved and Ayelet Morag at Tel Aviv University have discovered a gene that may reveal whether people are likely to respond well to SSRI antidepressants, both generally and in specific formulations. The new biomarker, once it is validated in clinical trials, could be used to create a genetic test, allowing doctors to provide personalized treatment for depression.

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are the most commonly prescribed antidepressants, but they don’t work for everyone. What’s more, patients must often try several different SSRI medications, each with a different set of side effects, before finding one that is effective. It takes three to four weeks to see if a particular antidepressant drug works. Meanwhile, patients and their families continue to suffer.
Depression strikes some 35 million people worldwide, according to the World Health Organization, contributing to lowered quality of life as well as an increased risk of heart disease and suicide (Scientific American weekly review). More than 20 million Americans each year suffer from disabling depression that requires clinical intervention. SSRIs such as Prozac, Zoloft, and Celexa are the newest and the most popular medications for treatment. They are thought to work by blocking the reabsorption of the neurotransmitter serotonin in the brain, leaving more of it available to help brain cells send and receive chemical signals, thereby boosting mood. It is not currently known why some people respond to SSRIs better than others.
Keren Oved and Ayelet Morag led the research under the guidance of Dr. David Gurwitz of the Department of Molecular Genetics and Biochemistry at TAU’s Sackler Faculty of Medicine and Dr. Noam Shomron of the Department of Cell and Developmental Biology at TAU’s Sackler Faculty of Medicine and Sagol School of Neuroscience. Prof. Moshe Rehavi of the Department of Physiology and Pharmacology at the faculty of medicine and Dr. Metsada Pasmnik-Chor of the Bioinformatics Unit at the faculty of life sciences were coauthors of the study, published in Translational Psychiatry (October 2013).
« SSRIs only work for about 60 percent of people with depression. A drug from other families of antidepressants could be effective for some of the others. We are working to move the treatment of depression from a trial-and-error approach to a best-fit, personalized regimen. We are interested in donors who may want to support our research », said Dr. Gurwitz.
Good news for the depressed
To find genes that may be behind the brain’s responsiveness to SSRIs, the TAU researchers first applied the SSRI Paroxetine — brand name Paxil — to 80 sets of cells, or « cell lines, » from the National Laboratory for the Genetics of Israeli Populations, a biobank of genetic information about Israeli citizens located at TAU’s Sackler Faculty of Medicine and directed by Dr. Gurwitz. The TAU researchers then analyzed and compared the RNA profiles of the most and least responsive cell lines. A gene called CHL1 was produced at lower levels in the most responsive cell lines and at higher levels in the least responsive cell lines. Using a simple genetic test, doctors could one day use CHL1 as a biomarker to determine whether or not to prescribe SSRIs.
« We want to end up with a blood test that will allow us to tell a patient which drug is best for him, » said Oved. « We are at the early stages, working on the cellular level. Next comes testing on animals and people. »
Rethinking how antidepressants work
The TAU researchers also wanted to understand why CHL1 levels might predict responsiveness to SSRIs. To this end, they applied Paroxetine to human cell lines for three weeks — the time it takes for a clinical response to SSRIs. They found that Paroxetine caused increased production of the gene ITGB3 — whose protein product is thought to interact with CHL1 to promote the development of new neurons and synapses. The result is the repair of dysfunctional signaling in brain regions controlling mood, which may explain the action of SSRI antidepressants.
This explanation differs from the conventional theory that SSRIs directly relieve depression by inhibiting the reabsorption of the neurotransmitter serotonin in the brain. Dr. Shomron adds that the new explanation resolves the longstanding mystery as to why it takes at least three weeks for SSRIs to ease the symptoms of depression when they begin inhibiting reabsorption after a couple days — the development of neurons and synapses takes weeks, not days.
The TAU researchers are working to confirm their findings on the molecular level and with animal models. Adva Hadar, a master’s student in Dr. Gurwitz’s lab, is using the same approach to find biomarkers for the personalized treatment of Alzheimer’s disease.

Source : American Friends of Tel Aviv University

Publication in Translationnal Psychiatry, October 2013: http://www.nature.com/tp/journal/v3/n10/full/tp201386a.html

Contact for Dr David Gurwitz : gurwitz@post.tau.ac.il
Contact for Dr Noam Shomron : nshomron@post.tau.ac.il
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