Institut Weizmann et Sheba (Israël) : un test non invasif pour l'inflammation intestinale
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Aujourd’hui, les personnes qui présentent les symptômes d’une maladie intestinale inflammatoire doivent souvent subir une coloscopie, une procédure invasive réalisée sous anesthésie. Une nouvelle méthode développée à l’Institut Weizmann des sciences en collaboration avec le centre médical Sheba de Tel Hashomer pourrait offrir une alternative non invasive : détecter l’inflammation dans les intestins en analysant un échantillon fécal. À l’avenir, les tests de selles pourraient faciliter le diagnostic de troubles tels que la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse et aider à surveiller leur évolution, tout en permettant aux médecins de sélectionner le traitement le plus approprié pour chaque patient.
L’idée de cette étude est née lorsque des chercheurs du laboratoire du Pr Shalev Itzkovitz du département de biologie cellulaire moléculaire de Weizmann ont constaté que les cellules excrétées de la muqueuse intestinale des souris et expulsées dans les selles restent en vie pendant plusieurs heures. «Nous avons réalisé que nous pouvions analyser l’expression des gènes dans les cellules excrétées quotidiennement de la muqueuse de l’intestin humain, en utilisant cette expression pour en savoir plus sur les processus pathologiques potentiels dans les intestins», explique Shalev Itzkovitz, qui dirigeait l’équipe de recherche.
Le Dr Bella Ungar, gastro-entérologue au centre médical Sheba a dirigé l’étude, avec d’autres chercheurs de Sheba et Weizmann, et a analysé des cellules prélevées dans la muqueuse intestinale de trente patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin au cours d’une coloscopie. Certaines des cellules provenaient d’échantillons fécaux prélevés dans le tractus intestinal inférieur, d’autres de biopsies de la muqueuse intestinale dans la même zone. Les chercheurs ont comparé les cellules prélevées sur les patients avec celles prélevées sur des prélèvements fécaux ou des biopsies d’une trentaine de personnes en bonne santé ayant subi des coloscopies dans le cadre d’un dépistage de routine du cancer. En utilisant un séquençage d’ARN spécialement adapté et d’autres méthodes avancées, les scientifiques ont déterminé quels types de cellules étaient présents dans chacun des échantillons.
Ils ont découvert qu’en dehors des cellules régulières constituant la muqueuse intestinale, les échantillons fécaux contenaient quatre types de cellules liées au système immunitaire associées à l’inflammation, parmi lesquelles des monocytes inflammatoires et des cellules T régulatrices. Au moyen d’algorithmes développés dans le laboratoire de Shalev Itzkovitz, ils ont ensuite identifié des modèles d’expression distincts, ou signatures d’ARN, des cellules de chaque échantillon. Ces signatures ont permis de révéler la proportion exacte de chaque type de cellule liée au système immunitaire dans la muqueuse intestinale ; non moins importantes, elles ont permis aux scientifiques de déterminer si une personne avait ou non un cas actif d’inflammation intestinale. Les prélèvements fécaux se sont avérés plus fiables à cet égard que les biopsies.
« Une biopsie peut manquer l’inflammation car elle fournit un instantané de l’endroit étroit d’où elle a été retirée, alors qu’un échantillon fécal contient des cellules provenant de toute la muqueuse de l’intestin », explique Shalev Itzkovitz. « De plus, un prélèvement fécal peut parfois être plus révélateur que l’examen de la muqueuse lors d’une coloscopie, qui se fait à l’œil nu, car certaines formes d’inflammation ne produisent aucun signe visible. » La lecture des signatures ARN des cellules à partir d’échantillons fécaux peut être cruciale pour sélectionner une thérapie personnalisée – par exemple, administrer des médicaments conçus pour bloquer uniquement les types de substances déclenchant l’inflammation chez un patient particulier, plutôt que de supprimer l’ensemble du système immunitaire de cette personne. De telles thérapies existent déjà – de nouveaux médicaments biologiques qui apportent un soulagement spectaculaire à certains patients atteints de maladies inflammatoires de l’intestin – mais il est actuellement impossible de savoir à l’avance quel médicament aidera quel patient.
Dans l’ensemble, ces médicaments ne fonctionnent toujours que chez environ la moitié de ceux qui les reçoivent. Savoir quels sous-ensembles de cellules inflammatoires sont responsables du processus pathologique et quels gènes ils expriment pourrait améliorer l’efficacité des thérapies, en donnant aux médecins des informations cruciales avant qu’ils ne prescrivent les médicaments. De plus, disposer d’un moyen simple et rapide d’évaluer l’inflammation intestinale peut aider à déterminer quand le traitement est nécessaire et quand il peut être arrêté. Bella Ungar souligne que la méthode de signature de l’ARN fécal est différente des tests médicaux développés dans le passé pour vérifier les selles à la recherche de signes d’inflammation intestinale ; l’un d’eux, par exemple, a mesuré les niveaux d’une protéine appelée calprotectine.
Ces tests n’étaient pas très fiables, et la coloscopie est donc restée l’étalon-or pour évaluer l’inflammation dans les intestins, même si elle est invasive et nécessite une préparation lourde. La nouvelle méthode Weizmann-Sheba pourrait fournir des tests d’inflammation moins invasifs, beaucoup moins chers que la coloscopie et au moins aussi fiables.
Miri Yavzori, le Dr Ella Fudim, le Dr Orit Picard, le Prof. Uri Kopylov, le Prof. Rami Eliakim, le Dr Chen Mayer, le Prof. Iris Barshak et le Prof. Shomron Ben-Horin du Sheba Medical Center ont également participé à l’étude. ; le Dr Dror S. Shouval du Centre médical pour enfants Schneider d’Israël ; Le Dr Yishai Levin et le Dr Alon Savidor du Centre national Nancy et Stephen Grand Israel pour la médecine personnalisée avec le Dr Shani Ben-Moshe, le Dr Rita Manco, Stav Dan, Adi Egozi et le Dr Keren Bahar Halpern du département de biologie cellulaire moléculaire de Weizmann.
Publication dans la revue Gut,
Traduction/adaptation Esther Amar pour Israël Science Info
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Today, people suspected of having inflammatory bowel disease are often required to undergo a colonoscopy, an invasive procedure performed under anesthesia. A new method developed at the Weizmann Institute of Science in collaboration with the Sheba Medical Center at Tel Hashomer may offer a noninvasive alternative: detecting inflammation in the intestines by analyzing a fecal sample. In the future, stool testing might facilitate the diagnosis of disorders such as Crohn’s disease and ulcerative colitis and help monitor their course, as well as enable physicians to select the most appropriate therapy for each patient. The study’s findings are being published this week in the journal Gut.
The idea for this study was born when researchers in the lab of Prof. Shalev Itzkovitz of Weizmann’s Molecular Cell Biology Department saw that cells shed from the gut lining of mice and expelled in the feces stay alive for several hours. “We realized that we could analyze gene expression in cells shed daily from the lining of the human gut, using this expression to learn about potential disease processes in the intestines,” says Itzkovitz, who headed the research team.
Dr. Bella Ungar, a gastroenterologist at Sheba Medical Center, led the study, in which she and other researchers from Sheba and Weizmann analyzed cells collected from the gut lining of thirty patients with inflammatory bowel disease during the course of colonoscopy. Some of the cells came from fecal samples taken from the lower intestinal tract, others from biopsies of the gut lining in the same area. The researchers compared the cells collected from the patients with those taken from fecal samples or biopsies of some thirty healthy people who had undergone colonoscopies as part of routine cancer screening.
Using specially adapted RNA sequencing and other advanced methods, the scientists determined which cell types were present in each of the samples. They found that apart from the regular cells making up the gut lining, the fecal samples contained four immune-related cell types associated with inflammation, among them inflammatory monocytes and regulatory T cells.
By means of algorithms developed in Itzkovitz’s lab, they then identified distinct expression patterns, or RNA signatures, of the cells in each sample. These signatures helped reveal the exact proportion of each immune-related cell type in the gut lining; no less important, they enabled the scientists to determine whether or not a person had an active case of intestinal inflammation.
The fecal samples proved to be more reliable in this respect than the biopsies. “A biopsy can miss inflammation because it provides a snapshot of the narrow spot from which it was removed, whereas a fecal sample contains cells shed from the entire lining of the gut,” Itzkovitz explains. “Moreover, a fecal sample can sometimes be more revealing than the examination of the lining during colonoscopy, which is done by eye, because certain forms of inflammation produce no visible signs.”
Reading out the RNA signatures of cells from fecal samples can be crucial for selecting a personalized therapy – for example, administering drugs designed to block only the types of substances triggering inflammation in a particular patient, rather than suppressing that person’s entire immune system. Such therapies already exist – new biological drugs that bring dramatic relief to some patients with inflammatory bowel disease – but it’s currently impossible to know in advance which drug will help which patient. Overall, these drugs still work in only about half of those who receive them. Knowing which subsets of inflammatory cells are responsible for the disease process and which genes they express could improve the effectiveness of therapies, giving physicians crucial information before they prescribe the drugs. In addition, having a quick and simple way of assessing intestinal inflammation may help determine when the therapy is needed and when it can be stopped.
Ungar points out that the fecal RNA signature method is different from medical tests developed in the past to check the stool for signs of intestinal inflammation; one of them, for example, measured the levels of a protein called calprotectin. Those tests were not highly reliable, and thus colonoscopy has remained the gold standard for evaluating inflammation in the intestines, even though it’s invasive and requires cumbersome preparation. The new Weizmann-Sheba method could provide testing for inflammation that is less invasive, much cheaper than colonoscopy and at least as reliable.
Also participating in the study were Miri Yavzori, Dr. Ella Fudim, Dr. Orit Picard, Prof. Uri Kopylov, Prof. Rami Eliakim, Dr. Chen Mayer, Prof. Iris Barshak and Prof. Shomron Ben-Horin of the Sheba Medical Center; Dr. Dror S. Shouval of Schneider Children’s Medical Center of Israel; Dr. Yishai Levin and Dr. Alon Savidor of the Nancy and Stephen Grand Israel National Center for Personalized Medicine; and Dr. Shani Ben-Moshe, Dr. Rita Manco, Stav Dan, Adi Egozi and Dr. Keren Bahar Halpern of Weizmann’s Molecular Cell Biology Department.
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