Le développement de la microglie, un programme à plusieurs phases qui permet la régulation de l'homéostasie du cerveau
[:fr]Deux équipes de recherche de l’Institut Weizmann (Israël) collaborent avec le laboratoire de Michael Sieweke pour publier une étude montrant, parmi d’autres découvertes, le rôle central du facteur de transcription MafB dans les étapes finales de maturation de la microglie, principales cellules immunitaires du cerveau, dont elles contribuent au développement et à la maintenance.
Les perturbations du développement du système immunitaire fœtal, comme celles observées lors d’une infection virale chez la mère, pourraient constituer les facteurs déclenchant de certains troubles du neurodéveloppement, une découverte mise à jour au travers d’une étude récente publiée conjointement par Ido Amit et Michal Schwartz de l’Institut Weizmann et par le laboratoire de Michael Sieweke du Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy dans le journal Science.
Caractérisation des différentes phases de développement de la microglie par l’étude de profils d’expression de gènes
En étudiant les principaux représentants des cellules immunitaires du cerveau – la microglie, qui contribue à son développement et à son homéostasie – les scientifiques ont décrit trois phases distinctes de maturation du tissu microglial chez le fœtus et le nouveau-né: les cellules précoces qui peuplent le cerveau de l’embryon autour de sa création, les cellules de la pré-microglie et les cellules adultes. En analysant le génome de ces cellules, les chercheurs ont défini pour chaque phase un paysage de gènes activés et de mécanismes de contrôle génétique.
La deuxième phase du développement (pré-microglie) confirme une grande sensiblité aux perturbations
Cette phase intervient autour de la naissance, lorsque le cerveau en développement subit un processus vital de restructuration durant lequel les synapses non fonctionnelles des neurones sont éliminées par la microglie. Lors de l’exposition de cerveaux de souris en gestation à des substances synthétiques reproduisant une infection virale telle que celle au CMV, les scientifiques ont décelé des perturbations du développement de la pré-microglie chez les nouveaux-nés. Les gènes impliqués dans la maturation de ces cellules sont exprimés au mauvais moment, conduisant les cellules à atteindre le stade adulte plus tôt que prévu. Le traitement entraîne des comportements anormaux, avec des perturbations des liens sociaux et des attitudes rappelant celles d’individus atteints de schizophrénie.
L’expression de MafB est induite durant le passage de la pré-microglie à la microglie adulte
Les facteurs de transcription qui jouent un rôle important dans la régulation de l’expression des gènes des cellules ne sont pas présents de la même façon au cours de différentes phases du développement de la microglie. Alors que l’expression de certains régulateurs débute durant la phase de pré-microglie, d’autres comme MafB sont spécifiques de la période adulte. Il y a donc de grandes chances pour que ces derniers soient impliqués dans les fonctions homéostatiques ou de terminaison du développement du tissu pré-microglial.
Afin de mieux comprendre le rôle de MafB dans le développement de la microglie, le laboratoire de Michael Sieweke, l’un des principaux contributeurs de cette étude, a généré des souris génétiquement modifiées présentant une perte de ce facteur de transcription dans ces tissus spécifiques. Des cellules microgliales de nouveau-nés (pré-microglie) et de souris adultes ont été collectées pour être comparées à celles des souris contrôles du même âge. « Les résultats de cette étude confirment l’importance fonctionnelle de MafB dans son rôle régulateur de l’homéostasie du tissu microglial adulte. Sa manipulation pourrait être associée à plusieurs troubles du neurodéveloppement tels que l’autisme ou la schizophrénie » conclut Michael Sieweke.
Des travaux complémentaires sur MafB, ainsi que sur l’identification de nouveaux signaux et facteurs contribuant au développement et à l’homéostasie de la microglie, permettront aux scientifiques de mieux comprendre les relations de ce tissu avec le système nerveux central dans des conditions normales ou pathologiques.
Source : CIML
Publication dans Science : Microglia development follows a stepwise program to regulate brain homeostasis[:en]Microglia, the resident myeloid cells of the central nervous system, play important roles in life-long brain maintenance and in pathology. Despite their crucial role, their regulatory dynamics during brain development have not been fully elucidated. Genome-wide chromatin and expression profiling coupled with single-cell transcriptomic analysis throughout development reveal that microglia undergo three temporal developmental stages in synchrony with the brain: early, pre-, and adult microglia, which are under distinct regulatory circuits. Knockout of the adult microglia transcription factor MafB and environmental perturbations, such as those affecting the microbiome or prenatal immune activation, led to disruption of developmental genes and immune response pathways. Together, our work identifies a stepwise developmental program of microglia integrating immune response pathways that may be associated with several neurodevelopmental disorders.
source Science[:]
