Institut Weizmann : le génome des phages est en grande partie composé de « matière noire »

Le génome des phages – virus qui infectent les bactéries – est en grande partie composé de « matière noire » : des gènes codant des protéines dont les fonctions restent inconnues. Il y a moins de quatre ans, une équipe dirigée par le Pr Rotem Sorek à l’Institut Weizmann des Sciences a identifié un nouveau type de protéine au sein de cette matière noire virale et l’a baptisée « éponge ». Les protéines éponges virales sont poreuses et spécialisées dans le piégeage de molécules au sein de poches profondes, à l’instar d’une éponge qui absorbe l’eau. Chez les phages, cependant, cette éponge sert d’arme : elle piège des molécules de communication essentielles au système immunitaire bactérien, permettant ainsi au phage de prendre le contrôle de la bactérie et de s’y multiplier librement. Jusqu’à récemment, très peu de protéines éponges avaient été découvertes. Leurs séquences génétiques diffèrent considérablement les unes des autres, ce qui les rend difficiles à détecter.

Désormais, grâce à une approche de recherche innovante combinant intelligence artificielle et biologie expérimentale, les chercheurs du laboratoire de Sorek ont ​​mis au jour de nouvelles familles de protéines éponges qui perturbent la communication immunitaire chez les bactéries. Les résultats révèlent comment les virus neutralisent les signaux d’alarme du système immunitaire et mettent en lumière l’importance de la perturbation de la communication dans la guerre qui oppose virus et bactéries depuis des milliards d’années. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont examiné les structures des protéines d’éponges identifiées jusqu’à présent et ont observé un motif architectural récurrent qui pourrait permettre de découvrir de nouvelles protéines de ce type. « Elles sont toutes petites, composées de plusieurs sous-unités identiques et contiennent des poches profondes », explique le Pr Sorek. « Ces poches portent une charge électrique positive, ce qui leur permet d’absorber les molécules d’alarme immunitaires, généralement chargées négativement. »

Des découvertes de ce type avaient auparavant une valeur pratique limitée, mais la révolution de l’IA a changé la donne. « Nous avons réalisé qu’avec des outils d’IA avancés tels qu’AlphaFold de Google, nous pouvions analyser un nombre considérable de protéines et rechercher celles possédant des poches chargées positivement capables de piéger les molécules immunitaires », explique le Dr Nitzan Tal, qui a dirigé cette étude au sein du laboratoire du Pr Sorek. « Cela nous a permis de révéler de nouvelles fonctions des protéines de phages, uniquement à partir de leur structure. » Les scientifiques ont analysé une base de données de 32 millions de gènes codant pour des protéines de phages, issus de 2 millions de génomes de phages, et utilisé AlphaFold pour prédire leurs structures tridimensionnelles. « Nous avons identifié plus de 120 candidats dont les structures correspondaient à nos critères et nous avons procédé à des tests expérimentaux », explique le Dr Tal.

Les chercheurs ont ensuite testé l’efficacité de chaque candidat contre cinq systèmes immunitaires bactériens, grâce à une nouvelle méthode mise au point par Jeremy Garb, doctorant au sein du laboratoire du Pr Sorek. Cette approche a permis à l’équipe de réaliser tous les tests simultanément, évitant ainsi de mener des centaines d’expériences distinctes. Ces expériences ont révélé une nouvelle famille de protéines d’éponge que les chercheurs ont nommée Lockin. Le modèle d’IA a prédit que ces protéines devraient être composées de six sous-unités identiques disposées en une structure circulaire ressemblant à des pétales de fleur. En collaboration avec l’équipe du Pr Philip J. Kranzusch au Dana-Farber Cancer Institute de Boston, les chercheurs ont déterminé la structure d’un membre de cette famille par cristallographie aux rayons X, confirmant ainsi la prédiction et élucidant le mécanisme précis de capture de la molécule d’alarme immunitaire.

« L’immense base de données de protéines virales que nous avons analysée provient principalement du séquençage d’échantillons d’ADN environnemental contenant un large éventail de phages », explique le Pr Sorek. « Cela nous a permis de découvrir les protéines Lockin, présentes dans des centaines de phages jamais isolés en laboratoire. » Outre les prédictions basées sur l’IA, les chercheurs ont utilisé d’autres stratégies innovantes. « Romi Hadary, une autre doctorante de mon laboratoire, a remarqué que les gènes codant pour des protéines d’éponges connues ont tendance à fusionner dans les génomes des phages », explique Sorek. « Cette observation nous a permis d’identifier une nouvelle famille de protéines d’éponges, appelées Sequestin, car leurs gènes sont fusionnés à ceux d’éponges connues. Cela démontre que, même à l’ère de l’intelligence artificielle, l’observation perspicace des scientifiques reste précieuse. »

Une autre famille de protéines découverte au cours de l’étude, appelée Acb5, a d’abord intrigué les chercheurs. « Ces protéines étaient très similaires aux protéines d’éponges, mais nous avons découvert qu’elles ne se contentent pas de piéger les molécules d’alarme ; elles les clivent également », précise le Dr Tal. « C’était surprenant, car elles ne présentaient pas les caractéristiques structurales typiques des outils de découpe moléculaires. Cette découverte montre comment une analyse structurale systématique peut remettre en question des hypothèses scientifiques antérieures. » Les familles de protéines identifiées dans cette étude sont présentes dans les génomes de milliers de phages différents dans la nature. Les chercheurs ont également découvert qu’un seul phage peut transporter un vaste arsenal d’éponges et d’enzymes qui neutralisent les molécules d’alarme immunitaires.

Ensemble, ces résultats montrent que les protéines perturbant la communication immunitaire confèrent aux phages un avantage considérable dans leur course aux armements contre les bactéries. « Ont également participé à cette étude : les protéines qui infectent les plantes, les animaux et les humains utilisent-elles aussi les protéines des éponges ? Mais l’approche informatique et expérimentale que nous avons développée permet de le vérifier », ajoute Sorek. « Si tel est le cas, les protéines des éponges pourraient devenir des cibles pour le développement de thérapies antivirales. Notre méthode de découverte ne nécessite aucune connaissance préalable de la fonction des protéines, ni la détection de similarités dans les séquences génétiques ou la culture de virus en laboratoire. C’est donc un outil puissant pour identifier d’autres protéines immunitaires présentant des motifs structuraux communs.»

Ont également participé à cette étude : les docteurs Ilya Osterman, Gil Amitai, Erez Yirmiya, Nathalie Béchon, Dina Hochhauser et Barak Madhala du département de génétique moléculaire de l’université Weizmann ; Renee B. Chang et Miguel López Rivera du Dana-Farber Cancer Institute de Boston (Massachusetts). Roy Jacobson, du département des sciences végétales et environnementales de l’université Weizmann ; le Dr Moshe Goldsmith, du département des sciences biomoléculaires de l’université Weizmann ; et le Dr Tanita Wein, du département d’immunologie systémique de l’université Weizmann. Les travaux de recherche du Pr Rotem Sorek sont financés par Magnus Konow en hommage à sa mère, Olga Konow Rappaport.

Publication dans la revue Science 5 mars 2026

Traduit et adapté par Esther Amar pour Israël Science Info