Avoir constamment faim, quelle que soit la quantité de nourriture ingérée, représente une lutte quotidienne pour les personnes atteintes génétiquement dans le contrôle de l’appétit du cerveau et se termine souvent par une obésité sévère. Des chercheurs du l’institut Weizmann des Sciences en Israël, avec des collègues de l’Université Queen Mary de Londres et de l’Université Hébraïque de Jérusalem, ont révélé le mécanisme d’action de l’interrupteur principal pour la faim dans le cerveau : le récepteur 4 de la mélanocortine (récepteur MC4). Ils ont également expliqué comment ce commutateur est activé par le setmelanotide (Imcivree), un médicament récemment approuvé pour le traitement de l’obésité sévère causée par certains changements génétiques.
Ces découvertes jettent un éclairage nouveau sur la façon dont la faim est régulée et peuvent aider à développer des médicaments anti-obésité améliorés. Le récepteur MC4 est présent dans une région du cerveau appelée hypothalamus – au sein d’un groupe de neurones qui calculent l’équilibre énergétique du corps en traitant une variété de signaux métaboliques liés à l’énergie. Lorsque le MC4 est activé, ou « on » – comme c’est normalement le cas – il envoie des commandes qui nous font sentir rassasié, ce qui signifie que du point de vue du cerveau, notre état par défaut est la satiété. Lorsque nos niveaux d’énergie chutent, l’amas hypothalamique produit une hormone «l’heure de manger» qui inactive ou éteint le récepteur MC4, envoyant un signal «avoir faim».
Après avoir mangé, une seconde hormone «Je suis plein» est libérée. Il se lie au même site actif sur le MC4, remplaçant l’hormone de la faim et réactivant le récepteur – nous ramenant à la satiété par défaut. Les mutations qui inactivent le MC4 font que les gens ont constamment faim. Le MC4 est une cible de choix pour les médicaments anti-obésité, tels que le setmelanotide, précisément parce qu’il s’agit d’un interrupteur principal : l’allumer peut contrôler la faim tout en contournant tous les autres signaux liés à l’énergie. Mais jusqu’à présent, on ne savait pas exactement comment fonctionne cet interrupteur de faim.
La nouvelle étude a commencé avec la situation difficile d’une famille, dans laquelle au moins huit membres, en proie à une faim persistante, étaient gravement obèses – la plupart avec un indice de masse corporelle supérieur à 70, soit environ le triple de la norme. Leurs antécédents médicaux ont attiré l’attention d’Hadar Israélien, un étudiant en médecine poursuivant des études de doctorat sur les mécanismes de l’obésité sous la direction du Dr Danny Ben-Zvi de l’Université Hébraïque de Jérusalem. Israélien a été frappé par le fait que le sort de la famille était dû à une seule mutation dans la famille : celle affectant le récepteur MC4. Elle s’est tournée vers le Dr Moran Shalev-Benami du Département de Biologie Chimique et Structurale de Weizmann, demandant si de nouvelles avancées en microscopie électronique pourraient aider à expliquer comment cette mutation particulière pourrait produire un effet aussi dévastateur.
Moran Shalev-Benami a décidé de lancer une étude sur la structure du MC4, invitant Israël à rejoindre son laboratoire en tant que scientifique invité. En collaboration avec le Dr Oksana Degtjarik, stagiaire postdoctoral au laboratoire, Israël a isolé de grandes quantités de récepteur MC4 pur à partir de membranes cellulaires, l’a laissé se lier au setmelanotide et a déterminé sa structure 3D en utilisant la microscopie électronique cryogénique. L’étude a été menée en collaboration avec les équipes du Dr Peter J. McCormick de l’Université Queen Mary de Londres et du Prof Masha Y. Niv de l’Université hébraïque de Jérusalem. La structure 3D a révélé que le setmelanotide active le récepteur MC4 en entrant dans sa poche de liaison, c’est-à-dire en frappant directement le commutateur moléculaire qui signale la satiété, encore plus puissamment que l’hormone de satiété naturelle.
De plus, le médicament a reçu une aide surprenante : un ion de calcium qui pénètre dans la poche, améliorant la liaison du médicament au récepteur. Dans des expériences biochimiques et informatiques, les scientifiques ont découvert que, tout comme le médicament, le calcium aide également l’hormone de satiété naturelle. McCormick : «Le calcium a aidé l’hormone de satiété à activer le récepteur MC4 tout en interférant avec l’hormone de la faim et en réduisant son activité.» «C’était une découverte vraiment inattendue», a dit Shalev-Benami. « Apparemment, le signal de satiété peut concurrencer avec succès le signal de faim car il bénéficie de l’aide de calcium, qui aide le cerveau à restaurer la sensation de satiété après avoir mangé. »
La structure de MC4 a également révélé que l’entrée du médicament provoque des changements structurels dans le récepteur; ces changements semblent initier les signaux dans les neurones qui conduisent à la sensation de satiété. L’étude a expliqué comment des mutations dans le récepteur MC4 peuvent interférer avec cette signalisation, conduisant à une faim sans fin et finalement à l’obésité. De plus, les scientifiques ont identifié des points chauds qui distinguent de manière cruciale le MC4 des récepteurs similaires de la même famille. Cela devrait permettre de concevoir des médicaments qui ne se lieront qu’au MC4, en évitant les effets secondaires qui pourraient être causés par des interactions avec d’autres récepteurs.
«Nos résultats peuvent aider à développer des médicaments anti-obésité améliorés et plus sûrs qui cibleront le MC4R avec une plus grande précision», déclare moran Shalev-Benami.
Les participants à l’étude comprenaient le Dr Fabrizio Fierro de l’Université hébraïque de Jérusalem; Vidicha Chunilal, Amandeep Kaur Gill, Nicolas J. Roth, Dr Joaquin Botta et Dr Li F. Chan de l’Université Queen Mary de Londres; Le Dr Vadivel Prabahar du Département de chimie et de biologie structurale de Weizmann; et le Dr Yoav Peleg du Département des installations de base des sciences de la vie de Weizmann. Les recherches du Dr Moran Shalev-Benami sont soutenues par la Chaire de développement de carrière Tauro en recherche biomédicale; l’Institut Ilse Katz pour les sciences des matériaux et la recherche sur la résonance magnétique; le programme de leadership Zuckerman STEM; le laboratoire Joseph et Wolf Lebovic ; et la Fondation Abisch Frenkel pour la promotion des sciences de la vie.
Traduction/adaptation Esther Amar pour Israël Science Info
Etude publiée dans Science le 15 avril 2021