Un problème de synthèse des protéines résolu au Technion (Israël)

[:fr]

Après six décennies d’efforts internationaux, le groupe du Professeur Ashraf Brik du Technion parvient à réaliser la synthèse ultrarapide d’une famille de peptides et de protéines, avec d’énormes implications médicales Les chercheurs dirigés par le Professeur Ashraf Brik de la Faculté de Chimie Schulich ont réalisé une importante série d’avancées dans la synthèse de protéines ayant d’énormes implications médicales. Ces percées ont attiré l’attention de la communauté scientifique et, en l’espace d’une semaine, le groupe a vu cinq articles acceptés pour publication dans des revues scientifiques de premier plan. Toutes les publications traitent d’une nouvelle méthode de synthèse des protéines et de sa mise en œuvre dans le développement de molécules pharmacologiques importantes.

« Nous pensons que les nouvelles stratégies de synthèse vont changer la donne dans le développement de nouveaux médicaments contre le cancer, les maladies intestinales, le diabète et bien d’autres maladies », a déclaré le Professeur Brik. En utilisant cette nouvelle méthodologie, son laboratoire a synthétisé la plectasine, un peptide qui a montré des résultats antibiotiques prometteurs contre les bactéries multirésistantes, et le linaclotide, un médicament utilisé pour traiter le syndrome du côlon irritable.

Une protéine est une chaîne d’acides aminés, repliée sur elle-même. Forger cette chaîne est un défi qui a déjà été surmonté, mais la faire se replier de la bonne manière est un défi permanent depuis des décennies. La cystéine, un acide aminé particulier, constitue un élément essentiel dans ce défi. Celle-ci forme une liaison disulfure avec une autre cystéine le long de la chaîne. S’il n’y a qu’une seule autre cystéine sur la chaîne, la liaison sera formée et la protéine se repliera comme elle le devrait. Mais que se passe-t-il s’il y a plus de deux cystéines ? Comment peut-on persuader chaque cystéine de s’attacher à la bonne et non à une autre ?

Jusqu’à présent, les scientifiques n’avaient guère d’autre choix que de laisser les protéines se plier, quelle que soit leur direction, et de filtrer celles qui étaient correctement pliées. Les améliorations apportées à cette approche de base étaient spécifiques à chaque protéine et impliquaient de multiples étapes intermédiaires. Le processus prenait plusieurs heures, voire plusieurs jours, et entraînait une perte importante de matière. Le groupe du Professeur Brik a finalement réussi à changer cela. Ils ont réussi à trouver deux « cages » moléculaires qui pouvaient protéger chaque paire de cystéines. Une « cage » est déverrouillée par le palladium, et l’autre par l’exposition aux rayons UV. Lorsqu’elles sont déverrouillées en séquence, seules deux cystéines sont exposées simultanément, de sorte que seule la liaison disulfure correcte peut être formée. Grâce à cette méthode, l’équipe a pu synthétiser des peptides et des protéines correctement repliés comportant jusqu’à trois liaisons disulfure en moins de 15 minutes, dans un seul récipient, et sans grande perte de matière.

Les chercheurs qui ont pris part à l’étude étaient Shay Laps, étudiant en doctorat ; Fatima Atamleh, étudiante en maîtrise ; Guy Kamnesky, Directeur du laboratoire ; Hao Sun, qui était à l’époque un post-doctorant dans le laboratoire et qui est maintenant Professeur à l’Université Agricole de Nanjing ; et le Professeur Ashraf Brik, chercheur principal et titulaire de la Chaire Académique Jordan et Irene Tark à la Faculté de Chimie Schulich du Technion. Il a reçu de nombreuses récompenses, la dernière en date étant le Prix d’Excellence de la Société Israélienne de Chimie en 2019. Cette étude est soutenue par la subvention avancée du Conseil Européen de la Recherche.

Publication dans Nature 8 février 2021

Source Technion France[:en]

After six decades of international effort, Professor Ashraf Brik’s group from the Technion manages to achieve ultrafast synthesis of a family of peptides and proteins, with huge medical implications.

Researchers led by Professor Ashraf Brik of the Schulich Faculty of Chemistry have made an important series of breakthroughs in the synthesis of proteins with huge medical implications. The breakthroughs have garnered much attention from the scientific community, and in the span of one week the group has had five articles accepted for publication in leading scientific journals. All of the publications deal with a novel method of protein synthesis, and its implementation in the development of pharmacologically important molecules.

“We anticipate the new synthesis strategies will be a gamechanger in developing new drugs for cancer, intestinal diseases, diabetes, and more,” stated Prof. Brik. Using this novel methodology, his laboratory synthesised plectasin, a peptide that has shown promising antibiotic results against multiresistant bacteria, and linaclotide, a drug used to treat irritable bowel syndrome.

A protein is a chain of amino acids, folded on itself. Forging the chain is a challenge that has already been overcome, but getting it to fold in just the right way has been an ongoing challenge for decades. One element of this challenge is a particular amino acid, cysteine, which forms a disulphide bond with another cysteine along the chain. If there is only one other cysteine on the chain, the bond will be formed, and the protein will fold the way it should. But what if there are more than two cysteines? How can each cysteine be persuaded to attach to the right one, and not to another?

Until now, scientists had little choice but to allow the proteins to fold, however which way, and filter out the correctly folded ones. Improvements on this basic approach were protein-specific and involved multiple intermediate steps. The process took several hours, or even days, and led to significant loss of material. Prof. Brik’s group was finally able to change that. They were able to find two molecular “cages” that could protect each individual pair of cysteines. One “cage” is unlocked by palladium, and the other by exposure to UV light. When they are unlocked in sequence, only two cysteines are exposed simultaneously, thus only the correct disulphide bond can be formed. Using this method, the team was able to synthesise correctly folded peptides and proteins with up to three disulphide bonds in less than 15 minutes, in one container, and without much material loss.

The researchers who took part in the study were Ph.D. student Shay Laps; M.Sc. student Fatima Atamleh; laboratory manager Dr. Guy Kamnesky; Dr. Hao Sun, who was at the time a postdoctoral fellow in the laboratory and is now a professor at the Nanjing Agriculture University; and primary investigator Prof. Ashraf Brik, who holds the Jordan and Irene Tark Academic Chair at the Schulich Faculty of Chemistry at Technion. He has received multiple awards, the latest of which being the Israel Chemical Society Prize of Excellence in 2019. This study is supported by the European Research Council advanced grant.

Publication in Nature February 8 th 2021

Source Technion

[:]