Nouveaux antidépresseurs : le Professeur Raz Yirmiya et la doctorante Tirzah Kreisel (UHJ, Israël) montrent le lien entre l'altération des cellules gliales et la dépression 

[:fr] »Le professeur Raz Yirmiya, directeur du laboratoire de recherche psycho-neuro-immunologie du département de Psychologie, à l’Université Hébraïque de Jérusalem (UHJ), concentre sa recherche sur le rôle des processus inflammatoires au niveau du cerveau dans la régulation de la cognition, l’émotion, la plasticité neuronale et la neurogène« , commente Fabien Lafont post doctorant à l’Institut Weizmann.

Car les cellules gliales sont loin d’avoir livré tous leurs secrets. Le Pr Raz Yirmiya, sa doctorante Tirzah Kreisel et leur équipe à l’UHJ ont montré que l’altération de cellules cérébrales, les microglies, génère des symptômes dépressifs quand elles sont exposées à un stress chronique. Sur des modèles animaux, les chercheurs ont identifié des composés qui modifient le comportement de la microglie, ce qui ouvre la voie vers de nouveaux antidépresseurs plus efficaces.

Le Prof Yirmiya explique : « Ces composés qui stimulent la microglie peuvent servir d’antidépresseurs à action rapide et efficace en induisant une réduction complète des symptômes comportementaux dépressifs, ainsi que la réactivation de la neuro-genèse à un niveau normal en seulement quelques jours de traitement. En plus de l’importance clinique de ces résultats, nos travaux fournissent la première preuve directe que, au-delà des neurones, des perturbations dans le fonctionnement des cellules de la microglie jouent un rôle dans l’apparition de psychopathologies en général, et en particulier de la dépression. Ce qui ouvre de nouvelles pistes de recherche thérapeutique, des stimulateurs de la microglie pourraient servir d’antidépresseurs à action rapide pour certaines formes de dépression et de troubles liés au stress. »

Ces travaux ont été menés par le Pr Raz Yirmiya, directeur du Laboratoire psycho-neuro-immunologie de l’Université Hébraïque de Jérusalem, et sa doctorante Tirzah Kreisel avec des chercheurs de laboratoire du Pr Yirmiya et de l’Université du Colorado (Etats-Unis). Les chercheurs ont examiné l’implication des cellules cérébrales de la microglie dans le développement de la dépression après une exposition chronique au stress. Représentant environ 10 % des cellules du cerveau, la microglie assure le rôle de système immunitaire, mais des études récentes ont montré que ces cellules sont également impliquées dans des processus physiologiques non directement liés à l’infection et aux blessures, notamment le stress oxydatif.

Michel Esnaut, président de l’association GFME, souligne : « l’approche du Pr Raz Yirmiya est remarquable. Il examine le rôle des antidépresseurs comme l’Imipramine sur l’activité gliale. L’antidépresseur bloque la microglie stress induite. Ce qui est intéressant c’est qu’en stimulant la microglie avec du GM-CSF, l’état dépressif disparait sans antidépresseur alors que l’antidépresseur n’a en réalité qu’un effet minime ou nul chez certains. La microglie est loin d’avoir livré tous ses secrets ».

Les chercheurs ont simulé des états de stress non prévisibles chroniques chez l’homme (une des principales causes de la dépression) en exposant à plusieurs reprises des souris sur une période de 5 semaines. La souris a développé des symptômes comportementaux et neurologiques similaires à ceux observés chez l’homme déprimé, y compris une réduction des activités générant du plaisir et des interactions sociales, et de la production de nouvelles cellules cérébrales (neurogenèse), un marqueur biologique important de la dépression.

Les chercheurs ont découvert que, pendant la première semaine d’exposition au stress, les cellules de la microglie sont soumises à une phase de prolifération et d’activation, qui se traduit par une augmentation de la taille et de la production de molécules inflammatoires, ensuite les microglies commencent à mourir. Après 5 semaines d’exposition au stress, on note une réduction du nombre de cellules micro-gliales, et certaines cellules de la microglie ont commencé à décliner, en particulier dans une région spécifique du cerveau impliquée dans le stress oxydatif.

Lorsque les chercheurs ont bloqué l’activation induite par le stress initial de la microglie avec des médicaments ou des manipulations génétiques, ils ont réussi à stopper la mort des cellules micro-gliales et leur déclin, ainsi que les symptômes dépressifs et la suppression de la neuro-genèse. Cependant, ces traitements n’ont pas été efficaces chez les souris « déprimées », déjà exposées à 5 semaines de stress dont le nombre de microglies avait diminué. Sur la base de ces résultats, les chercheurs ont traité les souris « déprimées » avec des médicaments qui stimulent les cellules micro-gliales et remonté leur nombre à un niveau normal.

Yissum, société de transfert de technologies de l’Université hébraïque de Jérusalem, a déposé un brevet pour le traitement de certaines formes de dépression grâce à plusieurs médicaments spécifiques stimulant la microglie.

Publication dans Molecular Psychiatry, octobre 2013[:en]The World health Organization calls depression « the leading cause of disability worldwide, » causing more years of disability than cancer, HIV/AIDS, and cardiovascular and respiratory diseases combined. In any given year, 5-7% of the world’s population experiences a major depressive episode, and one in six people will at some point suffer from the disease.

Despite recent progress in understanding depression, scientists still don’t understand the biological mechanisms behind it well enough to deliver effective prevention and therapy. One possible reason is that almost all research focuses on the brain’s neurons, while the involvement of other brain cells has not been thoroughly examined.

Now researchers at the Hebrew University of Jerusalem have shown that changes in one type of non-neuronal brain cells, called microglia, underlie the depressive symptoms brought on by exposure to chronic stress. In experiments with animals, the researchers were able to demonstrate that compounds that alter the functioning of microglia can serve as novel and efficient antidepressant drugs.

The findings were published in Molecular Psychiatry, the premier scientific journal in psychiatry and one of the leading journals in medicine and the neurosciences. (See Dynamic microglial alterations underlie stress-induced depressive-like behavior and suppressed neurogenesis).

The research was conducted by Prof. Raz Yirmiya, director of the Hebrew University’s Psychoneuroimmunology Laboratory, and his doctoral student Tirzah Kreisel, together with researchers at Prof. Yirmiya’s laboratory and at the University of Colorado in Boulder, USA.

The researchers examined the involvement of microglia brain cells in the development of depression following chronic exposure to stress. Comprising roughly 10% of brain cells, microglia are the representatives of the immune system in the brain; but recent studies have shown that these cells are also involved in physiological processes not directly related to infection and injury, including the response to stress.

The researchers mimicked chronic unpredictable stress in humans — a leading causes of depression — by exposing mice to repeated, unpredictable stressful conditions over a period of 5 weeks. The mice developed behavioral and neurological symptoms mirroring those seen in depressed humans, including a reduction in pleasurable activity and in social interaction, as well as reduced generation of new brain cells (neurogenesis) — an important biological marker of depression.

The researchers found that during the first week of stress exposure, microglia cells undergo a phase of proliferation and activation, reflected by increased size and production of specific inflammatory molecules, after which some microglia begin to die. Following the 5 weeks of stress exposure, this phenomenon led to a reduction in the number of microglia, and to a degenerated appearance of some microglia cells, particularly in a specific region of the brain involved in responding to stress.

When the researchers blocked the initial stress-induced activation of microglia with drugs or genetic manipulation, they were able to stop the subsequent microglia cell death and decline, as well as the depressive symptoms and suppressed neurogenesis.

However, these treatments were not effective in « depressed » mice, which were already exposed to the 5-weeks stress period and therefore had lower number of microglia. Based on these findings, the investigators treated the « depressed » mice with drugs that stimulated the microglia and increased their number to a normal level.

Prof. Yirmiya said, “We were able to demonstrate that such microglia-stimulating drugs served as effective and fast-acting antidepressants, producing complete recovery of the depressive-like behavioral symptoms, as well as increasing the neurogenesis to normal levels within a few days of treatment. In addition to the clinical importance of these results, our findings provide the first direct evidence that in addition to neurons, disturbances in the functioning of brain microglia cells have a role in causing psychopathology in general, and depression in particular. This suggests new avenues for drug research, in which microglia stimulators could serve as fast-acting antidepressants in some forms of depressive and stress-related conditions.”

The Hebrew University’s technology transfer company, Yissum, has applied for a patent for the treatment of some forms of depression by several specific microglia-stimulating drugs.
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