[:fr]
Avoir constamment faim, quelle que soit la quantité de nourriture ingérée, représente une lutte quotidienne pour les personnes atteintes génétiquement dans le contrôle de l’appétit du cerveau et se termine souvent par une obésité sévère. Des chercheurs du l’institut Weizmann des Sciences en Israël, avec des collègues de l’Université Queen Mary de Londres et de l’Université Hébraïque de Jérusalem, ont révélé le mécanisme d’action de l’interrupteur principal pour la faim dans le cerveau : le récepteur 4 de la mélanocortine (récepteur MC4). Ils ont également expliqué comment ce commutateur est activé par le setmelanotide (Imcivree), un médicament récemment approuvé pour le traitement de l’obésité sévère causée par certains changements génétiques.
Ces découvertes jettent un éclairage nouveau sur la façon dont la faim est régulée et peuvent aider à développer des médicaments anti-obésité améliorés. Le récepteur MC4 est présent dans une région du cerveau appelée hypothalamus – au sein d’un groupe de neurones qui calculent l’équilibre énergétique du corps en traitant une variété de signaux métaboliques liés à l’énergie. Lorsque le MC4 est activé, ou « on » – comme c’est normalement le cas – il envoie des commandes qui nous font sentir rassasié, ce qui signifie que du point de vue du cerveau, notre état par défaut est la satiété. Lorsque nos niveaux d’énergie chutent, l’amas hypothalamique produit une hormone «l’heure de manger» qui inactive ou éteint le récepteur MC4, envoyant un signal «avoir faim».
Après avoir mangé, une seconde hormone «Je suis plein» est libérée. Il se lie au même site actif sur le MC4, remplaçant l’hormone de la faim et réactivant le récepteur – nous ramenant à la satiété par défaut. Les mutations qui inactivent le MC4 font que les gens ont constamment faim. Le MC4 est une cible de choix pour les médicaments anti-obésité, tels que le setmelanotide, précisément parce qu’il s’agit d’un interrupteur principal : l’allumer peut contrôler la faim tout en contournant tous les autres signaux liés à l’énergie. Mais jusqu’à présent, on ne savait pas exactement comment fonctionne cet interrupteur de faim.
La nouvelle étude a commencé avec la situation difficile d’une famille, dans laquelle au moins huit membres, en proie à une faim persistante, étaient gravement obèses – la plupart avec un indice de masse corporelle supérieur à 70, soit environ le triple de la norme. Leurs antécédents médicaux ont attiré l’attention d’Hadar Israélien, un étudiant en médecine poursuivant des études de doctorat sur les mécanismes de l’obésité sous la direction du Dr Danny Ben-Zvi de l’Université Hébraïque de Jérusalem. Israélien a été frappé par le fait que le sort de la famille était dû à une seule mutation dans la famille : celle affectant le récepteur MC4. Elle s’est tournée vers le Dr Moran Shalev-Benami du Département de Biologie Chimique et Structurale de Weizmann, demandant si de nouvelles avancées en microscopie électronique pourraient aider à expliquer comment cette mutation particulière pourrait produire un effet aussi dévastateur.
Moran Shalev-Benami a décidé de lancer une étude sur la structure du MC4, invitant Israël à rejoindre son laboratoire en tant que scientifique invité. En collaboration avec le Dr Oksana Degtjarik, stagiaire postdoctoral au laboratoire, Israël a isolé de grandes quantités de récepteur MC4 pur à partir de membranes cellulaires, l’a laissé se lier au setmelanotide et a déterminé sa structure 3D en utilisant la microscopie électronique cryogénique. L’étude a été menée en collaboration avec les équipes du Dr Peter J. McCormick de l’Université Queen Mary de Londres et du Prof Masha Y. Niv de l’Université hébraïque de Jérusalem. La structure 3D a révélé que le setmelanotide active le récepteur MC4 en entrant dans sa poche de liaison, c’est-à-dire en frappant directement le commutateur moléculaire qui signale la satiété, encore plus puissamment que l’hormone de satiété naturelle.
De plus, le médicament a reçu une aide surprenante : un ion de calcium qui pénètre dans la poche, améliorant la liaison du médicament au récepteur. Dans des expériences biochimiques et informatiques, les scientifiques ont découvert que, tout comme le médicament, le calcium aide également l’hormone de satiété naturelle. McCormick : «Le calcium a aidé l’hormone de satiété à activer le récepteur MC4 tout en interférant avec l’hormone de la faim et en réduisant son activité.» «C’était une découverte vraiment inattendue», a dit Shalev-Benami. « Apparemment, le signal de satiété peut concurrencer avec succès le signal de faim car il bénéficie de l’aide de calcium, qui aide le cerveau à restaurer la sensation de satiété après avoir mangé. »
La structure de MC4 a également révélé que l’entrée du médicament provoque des changements structurels dans le récepteur; ces changements semblent initier les signaux dans les neurones qui conduisent à la sensation de satiété. L’étude a expliqué comment des mutations dans le récepteur MC4 peuvent interférer avec cette signalisation, conduisant à une faim sans fin et finalement à l’obésité. De plus, les scientifiques ont identifié des points chauds qui distinguent de manière cruciale le MC4 des récepteurs similaires de la même famille. Cela devrait permettre de concevoir des médicaments qui ne se lieront qu’au MC4, en évitant les effets secondaires qui pourraient être causés par des interactions avec d’autres récepteurs.
«Nos résultats peuvent aider à développer des médicaments anti-obésité améliorés et plus sûrs qui cibleront le MC4R avec une plus grande précision», déclare moran Shalev-Benami.
Les participants à l’étude comprenaient le Dr Fabrizio Fierro de l’Université hébraïque de Jérusalem; Vidicha Chunilal, Amandeep Kaur Gill, Nicolas J. Roth, Dr Joaquin Botta et Dr Li F. Chan de l’Université Queen Mary de Londres; Le Dr Vadivel Prabahar du Département de chimie et de biologie structurale de Weizmann; et le Dr Yoav Peleg du Département des installations de base des sciences de la vie de Weizmann. Les recherches du Dr Moran Shalev-Benami sont soutenues par la Chaire de développement de carrière Tauro en recherche biomédicale; l’Institut Ilse Katz pour les sciences des matériaux et la recherche sur la résonance magnétique; le programme de leadership Zuckerman STEM; le laboratoire Joseph et Wolf Lebovic ; et la Fondation Abisch Frenkel pour la promotion des sciences de la vie.
Etude publiée dans Science le 15 avril 2021
[:en]
Being constantly hungry, no matter how much you eat – that’s the daily struggle of people with genetic defects in the brain’s appetite controls, and it often ends in severe obesity. In a study published in Science on April 15, researchers at the Weizmann Institute of Science, together with colleagues from the Queen Mary University of London and the Hebrew University of Jerusalem, have revealed the mechanism of action of the master switch for hunger in the brain: the melanocortin receptor 4, or MC4 receptor for short. They have also clarified how this switch is activated by setmelanotide (Imcivree), a drug recently approved for the treatment of severe obesity caused by certain genetic changes. These findings shed new light on the way hunger is regulated and may help develop improved anti-obesity medications.
The MC4 receptor is present in a brain region called the hypothalamus – within a cluster of neurons that compute the body’s energy balance by processing a variety of energy-related metabolic signals. When the MC4 is activated, or « on » – as it normally is – it sends out commands that cause us to feel full, which means that from the brain’s perspective, our default state is satiety. When our energy levels drop, the hypothalamic cluster produces a “time to eat” hormone that inactivates, or turns off the MC4 receptor, sending out a « become hungry » signal. After we eat, a second, « I’m full » hormone is released. It binds to the same active site on the MC4, replacing the hunger hormone and turning the receptor back on – bringing us back to the satiety default. Mutations that inactivate the MC4 cause people to feel constantly hungry.
MC4 is a prime target for anti-obesity drugs, such as setmelanotide, precisely because it’s a master switch: turning it on can control hunger while bypassing all other energy-related signals. But until now it was unknown how exactly this hunger switch works.
The new study began with the predicament of one family, in which at least eight members, plagued by persistent hunger, were severely obese – most of them with a body mass index of over 70, that is, about triple the norm. Their medical history came to the attention of Hadar Israeli, a medical student pursuing PhD studies into the mechanisms of obesity under the guidance of Dr. Danny Ben-Zvi at the Hebrew University of Jerusalem. Israeli was struck by the fact that the family’s plight was due to a single mutation that ran in the family: one affecting the MC4 receptor. She turned to Dr. Moran Shalev-Benami of Weizmann’s Chemical and Structural Biology Department, asking whether new advances in electron microscopy could help explain how this particular mutation could produce such a devastating effect.
Shalev-Benami decided to launch a study into the structure of MC4, inviting Israeli to join her lab as a visiting scientist. Together with Dr. Oksana Degtjarik, a postdoctoral fellow in the lab, Israeli isolated large quantities of pure MC4 receptor from cell membranes, let it bind with setmelanotide and determined its 3D structure using cryogenic electron microscopy. The study was conducted in collaboration with the teams of Dr. Peter J. McCormick from the Queen Mary University of London and of Prof. Masha Y. Niv from the Hebrew University of Jerusalem.
The 3D structure revealed that setmelanotide activates the MC4 receptor by entering its binding pocket – that is, by directly hitting the molecular switch that signals satiety, even more potently than the natural satiety hormone. It also turned out that the drug has a surprising helper: an ion of calcium that enters the pocket, enhancing the drug’s binding to the receptor. In biochemical and computational experiments, the scientists found that similarly to the drug, calcium also assists the natural satiety hormone.
McCormick: “Calcium helped the satiety hormone activate the MC4 receptor while interfering with the hunger hormone and reducing its activity.”
« This was a truly unexpected finding, » Shalev-Benami says. « Apparently, the satiety signal can successfully compete with the hunger signal because it benefits from the assistance of calcium, which helps the brain restore the ‘I’m full’ sensation after we eat. »
MC4’s structure also revealed that the drug’s entry causes structural changes in the receptor; these changes appear to initiate the signals within the neurons that lead to the sensation of fullness. The study has explained how mutations in the MC4 receptor can interfere with this signaling, leading to never-ending hunger and ultimately obesity.
Moreover, the scientists have identified hotspots that crucially distinguish MC4 from similar receptors in the same family. This should make it possible to design drugs that will bind only to MC4, avoiding side effects that may be caused by interactions with other receptors.
« Our findings can help develop improved and safer anti-obesity drugs that will target MC4R with greater precision, » Shalev-Benami says.
Study participants included Dr. Fabrizio Fierro of the Hebrew University of Jerusalem; Vidicha Chunilal, Amandeep Kaur Gill, Nicolas J. Roth, Dr. Joaquin Botta and Dr. Li F. Chan of Queen Mary University of London; Dr. Vadivel Prabahar from Weizmann’s Chemical and Structural Biology Department; and Dr. Yoav Peleg of Weizmann’s Life Sciences Core Facilities Department.
Dr. Moran Shalev-Benami’s research is supported by the Tauro Career Development Chair in Biomedical Research; the Ilse Katz Institute for Material Sciences and Magnetic Resonance Research; the Zuckerman STEM Leadership Program; the Joseph and Wolf Lebovic Lab; and the Abisch Frenkel Foundation for the Promotion of Life Sciences.
Publication in Science April 15th 2021
[:]
