Sheba découvre les mécanismes de résistance à l’immunothérapie en oncologie
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Chez les patients répondant au traitement par immunothérapie, il a été constaté que les cellules cancéreuses dépendent davantage du métabolisme des lipides pour la production d’énergie, ce qui augmente leur visibilité sur le système immunitaire.
Après des mois de collaboration, les chercheurs de l’Université de Tel Aviv et de l’institut Ella Lemelbaum du Centre Médical Sheba ont découvert la raison pour laquelle plus de la moitié des patients atteints de mélanome métastatique, ne répondaient pas à l’immunothérapie. Le mélanome métastatique également appelé mélanomes de stade IV, est un type de cancer de la peau. En utilisant la protéomique, une approche innovante de «cartographie des protéines», les chercheurs, dirigés par les professeurs Tami Geiger, Gal Markel et Michal Harel du Centre Médical Sheba et de la Faculté de Médecine Sackler de l’Université de Tel Aviv, ont répondu à la question suivante: Pourquoi les traitements d’immunothérapie, qui aident de nombreux patients atteints de mélanome, n’affectent pas 60% des patients atteints de mélanome métastatique ?
Pour répondre à la question d’un point de vue clinique, les chercheurs ont comparé 116 patients atteints de mélanome ayant répondu, ou pas, à l’immunothérapie. Ils ont utilisé une puissante technologie de cartographie de protéines, appelée protéomique, et ont constaté des différences dans les processus de production d’énergie des cellules cancéreuses dans les deux groupes de patients. Cette découverte devrait aboutir à de nouveaux traitements qui permettront à un plus grand nombre de patients de bénéficier de l’immunothérapie.
« Ces dernières années, diverses traitements du cancer par immunothérapie ont été appliqué, notamment des thérapies renforçant l’activité anti-cancéreuse du système immunitaire », explique le Prof. Markel, oncologue et Directeur Scientifique du Centre Ella Lemelbaum. « Ces traitements se sont révélés extrêmement efficaces pour certains patients et ont révolutionné l’oncologie médicale. Cependant, de nombreux patients ne répondent pas à l’immunothérapie et il est essentiel pour nous de comprendre pourquoi. Est-il possible de prédire les réactions au traitement ? Peut-on modifier le traitement pour augmenter les chances de réponses positives ? Dans notre recherche, nous nous sommes concentrés sur le mélanome métastatique, une maladie dévastatrice qui, jusqu’à récemment, n’avait pas de traitement efficace. Aujourd’hui, l’immunothérapie conduit à une régression tumorale qui peut parfois durer de nombreuses années. Il était clair pour nous que les échantillons de prétraitement des patients qui répondent au traitement et ceux qui n’y répondent pas seraient la clé».
Dans le but de mieux comprendre les mécanismes de résistance au traitement, les scientifiques ont examiné les tumeurs des 116 patients, parmi lesquels certains ont répondu positivement tandis que d’autres n’ont pas été affectés par l’immunothérapie. Ils ont examiné les cellules tumorales en utilisant une approche innovante appelée protéomique. «Dans ce laboratoire, nous utilisons un instrument appelé spectromètre de masse, qui permet la cartographie globale de milliers de protéines, pour des expériences uniques», explique le Prof. Geiger, responsable du laboratoire de protéomique de la Faculté de Médecine Sackler. «Nous procéderons ensuite à une analyse informatique approfondie pour identifier les protéines qui différencieront les deux groupes».
La comparaison protéomique a soulevé des différences majeures entre les répondeurs et les non-répondeurs au traitement « Chez les répondeurs, nous avons constaté des taux plus élevés de protéines associées au métabolisme des lipides, ce qui a conduit à une meilleure reconnaissance par le système immunitaire », explique le Pr Geiger.
En collaboration avec le Salk Institute de San Diego et la Faculté de Médecine de Yale, les chercheurs ont ainsi examiné leurs découvertes dans des tissus de mélanome mis en culture sur un modèle murin de mélanome métastatique. En utilisant le génie génétique, ils ont réduit au silence le mécanisme responsable du métabolisme des acides gras. « Nous avons constaté qu’en faisant taire cette voie métabolique, les cellules cancéreuses réussissent à « se cacher » des cellules T censées les détecter et les détruire », explique le Pr Geiger. En conséquence, le cancer chez ces souris s’est développé à un rythme plus rapide que celui du groupe témoin.
« Dans notre étude, nous avons identifié une différence significative entre les patients atteints de mélanome, mais réceptifs à l’immunothérapie et les patients non affectés par le traitement. En effet, dans le premier cas, les patients peuvent vivre des années avec le mélanome », conclut le Pr Geiger. « Ces résultats peuvent également être pertinents pour de nombreuses autres tumeurs malignes », a ajouté le Pr Markel. « Dans des études ultérieures, nous cherchions des moyens d’améliorer la réponse à l’immunothérapie et d’élargir le cercle de patients qui en bénéficient. Aujourd’hui, nous cherchons une méthode qui permettra aux cliniciens de prévoir quels sont les patients qui répondront aux traitements ».
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