Université de Tel Aviv et Hadassah : maladie de Charcot, le rôle clé des toxines sécrétées par les muscles

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Selon une étude réalisée par les doctorants Roy Maimon, Ariel Ionescu et Miguel Weil sous la direction du Dr. Eran Perlson de la Faculté de médecine de l’Université de Tel-Aviv, la destruction des neurones moteurs chez les patients atteints de SLA, maladie nerveuse dégénérative qui a causé la mort du physicien Stephen Hawking, provient de toxines sécrétées par les muscles. Poursuivant leurs recherches, les chercheurs ont trouvé une molécule capable d’inhiber les gènes produisant ces toxines, et qui pourra donc servir au développement d’un médicament contre la maladie, et par la suite peut-être contre d’autres maladies neuro-dégénératives, comme la maladie d’Alzheimer et celle de Parkinson. Cette étude révolutionnaire, réalisée en collaboration avec le Prof. Oded Behar de l’hôpital Hadassah à Jérusalem, et qui donne un nouvel espoir aux patients atteints de cette maladie mortelle jusque-là incurable.

La SLA, sclérose latérale amyotrophique, aussi connue en France sous le nom de « maladie de Charcot », est une maladie neurodégénérative qui paralyse progressivement les muscles du corps, et mène finalement à la mort. En Israël, parmi les autres patients célèbres décédés de la maladie ces dernières années, on trouve l’industriel Dov Lautman et le présentateur Meir Einstein.

Comprendre les mécanismes de la maladie

« La SLA est une maladie dégénérative violente et mortelle qui n’a actuellement aucun traitement efficace », explique le Dr. Perlson. « Dans la plupart des cas elle touche les personnes âgées, mais elle peut également se manifester chez les jeunes. Les patients perdent progressivement leur capacité de bouger, de parler et d’avaler, et finissent par mourir à la suite d’une paralysie des muscles du système respiratoire. La paralysie est causée par la dégénérescence et la mort des motoneurones, qui conduisent les instructions du cerveau vers les muscles. Le premier site touché est la pointe de l’axone à son point de rencontre avec le muscle (synapse), mais à ce jour, les chercheurs n’ont pas compris la cause et le mécanisme de ce phénomène, ni surtout pourquoi, parmi toutes les cellules nerveuses du corps, ce sont justement les neurones moteurs qui sont affectés. Comprendre les mécanismes qui causent la maladie est essentiel pour le développement de futurs médicaments ».

Dans la première phase de l’étude, les chercheurs ont développé une puce particulière en silicium, sur laquelle il est possible de cultiver un système actif de neurones et de cellules musculaires, permettant d’effectuer une série d’expériences qui ne peuvent être réalisées sur un organisme. Dès les premiers essais, ils ont remarqué que contrairement aux cellules musculaires saines qui sécrètent des substances entrainant la croissance des cellules nerveuses, celles des patients atteints de SLA provoquent leur dégradation et leur dégénérescence. Ils en ont conclu que les cellules musculaires des patients atteints de SLA secrètent des toxines.

Après avoir numérisé toutes les protéines secrétées par le muscle du malade par rapport à celles d’un muscle en bonne santé, ils ont constaté une augmentation du niveau d’une protéine appelée sémaphorine, une toxine connue pour son action pendant le développement du système nerveux du fœtus, et dont le rôle est de détruire environ 50% des axones que produit l’embryon, qui sont en fait inutiles. En condition normale, la sémaphorine est active principalement au stade embryonnaire. On sait, cependant qu’elle réapparaît dans une variété de cas pathologiques ou traumatiques, comme la maladie de Parkinson et la SLA, et après un accident vasculaire cérébral ou une lésion de la moelle épinière.

Une baisse du niveau de toxicité

Poursuivant leurs recherches, les chercheurs ont découvert que les cellules musculaires des malades de la SLA libèrent une grande quantité de sémaphorine vers leur point de rencontre avec les cellules nerveuses, contribuant ainsi à leur destruction. Ils ont également remarqué une augmentation du récepteur de la sémaphorine appelé NRP. Ils ont donc tout d’abord tenté de bloquer l’association entre la sémaphorine et le NRP par un anticorps, n’obtenant qu’un sauvetage incomplet des cellules nerveuses. Ce résultat partiel n’a pas satisfait les chercheurs, qui ont réalisé que probablement d’autres toxines étaient également secrétées par le muscle.

Ils ont donc cherché une super-molécule qui soit capable d’inhiber tous les gènes provoquant la sécrétion par les cellules musculaires de toxines qui détruisent les cellules nerveuses. Utilisant une technologie de pointe de séquençage génétique, ils ont constaté que les niveaux de toxines diminuaient parallèlement à l’augmentation d’une molécule spécifique de type microARN connue sous l’appellation de miR126. L’ajout de cette molécule à la puce expérimentale a entraîné une grande amélioration de l’état des axones. A ce stade les chercheurs ont décidé de tester leurs hypothèses sur des souris de laboratoire, et on pu en effet constater l’effet positif de la molécule: réduction des toxines, amélioration de la structure cellulaire dans les tissus musculaires et à la jonction nerf- muscle (détruits par la maladie), et amélioration des tests de marche.

« Nous pensons que notre découverte représente une véritable percée dans le développement de médicaments efficaces contre la SLA, et par la suite éventuellement contre d’autres maladies neuro-dégénératives qui tuent des cellules nerveuses de différents types, comme la maladie d’Alzheimer et celle de Parkinson », conclut le Dr. Perlson. « En outre, la puce que nous avons développé pourrait constituer un outil efficace dans le domaine de la médecine personnalisée, car elle permettra de produire des cellules à partir du patient lui-même, et de créer à partir d’elles des systèmes sur des puces, sur lesquels on pourra tester les réactions aux divers médicaments. Cela permettra de trouver un traitement approprié rapidement et efficacement, sans exposer le patient à des traitements prolongés et inefficaces, et qui parfois même peuvent lui causer du tort ».

Publication dans le Journal of Neuroscience,17 mai 2018

Auteur : Auteur : Sivan Cohen-Wiesenfeld, PhD, Rédac’chef de la newsletter Université de Tel-Aviv/AFAUTA[:en]

A new Tel Aviv University study identifies a previously unknown mechanism involved in the development of Lou Gehrig’s disease, or amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The research focuses on a specific microRNA whose levels were found to decrease as a result of ALS-causing muscular mutations. The study highlights, for the first time, the importance of toxic muscle-secreting molecules in the pathology of ALS.

ALS is a neurodegenerative disease that destroys nerve cells and causes permanent disability. Currently there is no cure and ALS remains a devastating illness. The findings could serve as the foundation for the treatment of ALS in the future.

The study was led by Dr. Eran Perlson of the Department of Physiology and Pharmacology at TAU’s Sackler Faculty of Medicine and conducted by TAU doctoral students Roy Maimon and Ariel Ionescu, in collaboration with Dr. Oded Behar of Hadassah Medical Center in Jerusalem. It was recently published in the Journal of Neuroscience.

« While we are not claiming we have found the cure for ALS, we have certainly moved the field forward, » Dr. Perlson said.

Solving a mystery

Researchers have been hard-pressed to understand the specific underlying mechanisms of ALS. Some have focused their efforts on the metabolism of microRNAs (miRs), small molecules that regulate the translation of proteins and play an important role in many other cellular processes.

Recent work has demonstrated that the alteration of miRs is involved in many neurodegenerative diseases, including ALS. The TAU study identifies a new mechanism related to ALS pathology, in which the muscle secretes toxic molecules that kill axons and neuromuscular junctions and by that leads to muscle atrophy. It also found reduced levels of one specific miR — miR-126-5p — in ALS models, which cause elevations in the toxic molecules, such as the axon-destabilizing type-3 Semaphorins and their co-receptor Neuropilins.

According to Dr. Perlson and his team, this new miR could one day be harnessed to treat ALS patients.

From microchips to mice

« We demonstrated in lab work and on mouse models that we can successfully ameliorate ALS symptoms using this miR as a potential drug, » Dr. Perlson said. « We further demonstrated that muscle tissue — not only motor neurons — are undoubtedly involved in the progression of ALS. This point is particularly important, as it contradicts other theories in the field. »

Dr. Perlson and his team worked on primary motor neuron and muscle tissue samples grown in silicon microchips to model the human motor unit. They discovered that genetic manipulation of the novel miRNA significantly slowed the neuron degeneration process.

The team subsequently harnessed transgenic ALS mouse models, injecting these with a virus carrying the novel miR126-5p, and found that the mice had recovered significantly. Muscle atrophy, neuromuscular function and ability to walk, all basic features of the disease, showed significant improvement.

« We found that the specific overexpression of miR126-5p was beneficial for both axon degeneration and NMJ disruption in vivo in ALS mice models, » Dr. Perlson said. « We were able to pinpoint the fact that alterations in miR126-5p facilitate motor neuron degeneration. »

The team next plans to conduct a comprehensive study involving other, nonmuscular tissues that are damaged by ALS. « We hope that our new knowledge will be used as a base for future drug development for ALS patients, » Dr. Perlson said. « Not only is the specific miR important here; the approach is also extremely important. Sometimes a nonconventional treatment is the right course of treatment. »

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