Institut Weizmann (Israël) : un nouvel espoir pour les personnes atteintes de la Maladie de Gaucher

[:fr]Quelle est l’origine des inflammations et des lésions cérébrales dans certains cas graves de la maladie de Gaucher ? Les causes entraînant une pathologie cérébrale dans certaines formes de cette maladie sont peu connues, et pour le moment aucun traitement n’est disponible – sombre perspective pour les malades et leurs familles. Des chercheurs de l’Institut Weizmann viennent de découvrir une nouvelle voie cellulaire qui joue un rôle dans la maladie de Gaucher. Leurs résultats, publiés aujourd’hui dans la revue Nature Medicine, pourraient suggérer un nouvel objectif thérapeutique pour soigner cette maladie, ainsi que d’autres pathologies apparentées.
La maladie de Gaucher est une maladie génétique qui touche en particulier les juifs ashkenazes. Elle est due à un défaut d’une enzyme nécessaire à la dégradation de matière grasse, un lipide qui a le nom de glucocérébroside. Cette anomalie provoque une accumulation de glucocérébroside dans certains organes et cellules, les empêchant de fonctionner normalement. Il existe trois types de la maladie de Gaucher : le type 1, le plus courant, se caractérise entre autres par le gonflement et l’élargissement de la rate et du foie, et par la perturbation du fonctionnement de ces organes, accompagnée de problèmes pulmonaires et osseux. Ces symptômes peuvent toucher aussi les personnes ayant les types 2 et 3 de la maladie, mais en plus, à la différence du type 1, ils ont les troubles neurologiques : le type 2 (la forme la plus sévère de la maladie de Gaucher) provoque de graves lésions cérébrales, puis le décès avant l’âge de deux ans ; le type 3 est une forme plus progressive de la maladie, elle affecte le cerveau, mais les patients peuvent souvent atteindre l’adolescence et même l’âge adulte.
Quelle est la cause exacte de cette perte massive de cellules nerveuses dans les types 2 et 3 de la maladie de Gaucher ? Il a été récemment mis en évidence qu’une voie biochimique particulière, dans laquelle la protéine RIP3 joue un rôle essentiel, est impliquée dans le déclenchement de la mort cellulaire et de processus inflammatoires qui peuvent avoir de graves conséquences dans un certain nombre de maladies. La docteur Einat Vitner et l’étudiant en master Ran Salomon, dans le laboratoire du professeur Tony Futerman, du département de Chimie biologique, se sont demandé si ceci pouvait être l’un des liens manquants pour comprendre la succession d’événements moléculaires menant à l’inflammation cérébrale et à la mort des cellules nerveuses dans la maladie de Gaucher. Pour mener cette recherche, ils ont provoqué la maladie de Gaucher chez des souris possédant la protéine RIP3, ainsi que chez des souris qui en étaient dépourvues. Chez les souris auxquelles manquait la protéine RIP3, ils ont démontré non seulement une amélioration notable de la coordination motrice et de la pathologie cérébrale, mais encore une amélioration du fonctionnement du foie et de la rate. Leur durée de vie a aussi notablement augmenté, passant de 35 jours environ à plus de 170 jours.
La docteur Vitner explique : « Ces résultats sont encourageants car ils suggèrent un nouvel objectif potentiel pour un traitement de tous les types de la maladie de Gaucher ; ils donnent à penser qu’on pourra à l’avenir améliorer notablement la qualité de vie de ces patients. »
Bien qu’il existe déjà une thérapie efficace de remplacement de cette enzyme, qu’on utilise pour traiter les patients par injections d’une version intacte de l’enzyme responsable de la dégradation normale de ce lipide chez les personnes saines, le coût d’un traitement à vie est d’environ 200 000 dollars par personne par an. De plus, l’enzyme est incapable de pénétrer dans le cerveau car elle ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui rend ce traitement inefficace pour les symptômes neurologiques des types 2 et 3 de la maladie de Gaucher. On comprend donc qu’il est indispensable de trouver aussi rapidement que possible des traitements alternatifs et moins chers.
Le professeur Futerman : « Si nous réussissons à atteindre notre objectif, le produit de cette recherche pourrait être utilisé soit comme traitement complémentaire, soit comme traitement alternatif pour la maladie de Gaucher. Si l’on prend en considération que RIP3 peut être une voie cellulaire importante pour différentes maladies, ces résultats pourraient aussi avoir des répercussions dans le cas d’autres maladies neurodégénératives, parmi lesquelles des maladies apparentées comme la maladie de Krabbe, et peut-être encore d’autres maladies cérébrales destructrices. »

Children’s Gaucher Research Fund : Association pour la recherche sur la maladie de Gaucher

A la mémoire de leur fils Gregory, mort à l’âge de quatre ans de la forme neuropathique de la maladie de Gaucher (nGD), Greg et Deborah Macres ont créé un fonds devenu par la suite le Children’s Gaucher Research Fund (Association pour la recherche sur la maladie de Gaucher des enfants). C’est aujourd’hui une association à but non lucratif qui, depuis sa création en 1999, a collecté plus de deux millions de dollars. Elle est située en Californie, et les 100 % des dons vont directement à la recherche, tandis que les dépenses administratives sont couvertes par la famille Macres. Les activités de l’association sont financées par des parents ayant perdu leurs enfants des suites de cette même maladie (nGD). L’association prend une part active aux recherches d’une thérapie pour les patients souffrant des types 2 et 3 de la maladie de Gaucher, comme celle qui est menée dans le laboratoire du professeur Tony Futerman à l’Institut Weizmann, et elle aide aussi les familles d’enfants qui luttent contre cette maladie.
Monsieur Greg Macres nous a dit : « Nous finançons Tony depuis 2001, et nous lui sommes reconnaissants de sa détermination à continuer ses recherches sur un sujet qui intéresse très peu le monde scientifique. Sa nouvelle découverte, qui joue un rôle important non seulement en ce qui concerne les patients atteints neurologiquement par la maladie de Gaucher, mais qui pourra peut-être aussi aider ceux qui sont atteints de la maladie de Krabbe, est très encourageante pour nous. Nous avons l’espoir de pouvoir continuer ce périple afin que le jour vienne où notre objectif sera atteint sous la forme des paroles que dira le médecin aux parents inquiets pour leur enfant malade : ‘Soyez sans crainte, nous avons un remède.’ »

La recherche du professeur Anthony Futerman est financée par : Nella and Leon Benoziyo Center for Neurological Diseases, qu’il dirige ; M.D. Moross Institute for Cancer Research ; Carolito Stiftung. Le professeur Futerman est titulaire de la Joseph Meyerhoff Professional Chair of Biochemistry.

L’Institut Weizmann des Sciences situé à Rehovot, en Israël, est l’un des centres de recherche scientifique et d’études diplômées les plus avancés du monde. Réputé pour ses vastes recherches en sciences naturelles et exactes, l’Institut accueille scientifiques, étudiants, techniciens, et membres du personnel. L’Institut concentre ses efforts de recherche sur les nouveaux moyens de lutte contre la maladie et la faim, l’examen de questions primordiales dans les mathématiques, les sciences de l’informatique, l’exploration de la physique des matières et de l’univers, la création de nouveaux matériaux et le développement de nouvelles stratégies pour la protection de l’environnement.
[:en]What causes brain damage and inflammation in severe cases of Gaucher disease? Little is known about the events that lead to brain pathology in some forms of the disease, and there is currently no treatment available – a bleak outlook for sufferers and their families. Now, scientists at the Weizmann Institute of Science have discovered a new cellular pathway implicated in Gaucher disease. Their findings, published today in Nature Medicine, may offer a new therapeutic target for the management of this disease, as well as other related disorders.
Gaucher disease is a genetic disorder most prevalent among the Ashkenazi Jewish population. It is caused by a defect in a particular enzyme needed to break down a fatty substance, or lipid, called glucocerebroside. This results in the accumulation of glucocerebroside in various cells and organs, which prevents them from working properly. There are three subtypes of the disease: The most common form – Type 1 – is characterized by, among other symptoms, swelling and enlargement of the spleen and liver and disruption in the function of these organs, along with lung and bone problems. These symptoms can also affect individuals with Types 2 and 3 Gaucher disease, but what distinguishes them from Type 1 is the neurological involvement: Type 2 – the most severe form – causes extensive brain damage and death before two years of age, while Type 3 is a more progressive form of the disease that affects the brain, with patients often living into their early teens and adulthood.

But what exactly causes such a massive loss of nerve cells in Types 2 and 3 Gaucher disease? It has recently come to light that a certain biochemical pathway, of which a protein called RIP3 is a key player, is involved in triggering the cell death and inflammatory processes that can have severe consequences in a number of diseases. Dr. Einat Vitner and M.Sc. student Ran Salomon, in the lab of Prof. Tony Futerman of the Biological Chemistry Department, wondered whether this could also be one of the missing links in the understanding of the chain of molecular events leading to brain inflammation and nerve cell death in Gaucher disease. To find out, they induced Gaucher disease in mice possessing the RIP3 protein, as well as in mice lacking RIP3. In mice lacking the RIP3 protein, they demonstrated not only a significant improvement in motor coordination and brain pathology but also improved liver and spleen function. Their lifespan was also remarkably increased from approximately 35 days to more than 170 days.
Vitner: “These results are exciting, as they suggest a plausible new target for therapeutic intervention for all types of Gaucher disease; they have the potential, in the future, to greatly improve the patients’ quality of life.”
Indeed, although effective enzyme replacement therapy exists in which Gaucher patients are treated with injections of an intact version of the enzyme responsible for the normal breakdown of the lipid in healthy people, the cost of the lifelong treatment is approximately $200,000 per patient per year. Moreover, the enzyme is unable to get into the brain since it cannot cross the blood-brain barrier, rendering it ineffective in treating the neurological symptoms of Types 2 and 3 Gaucher disease. Hence, more affordable and alternative treatments are urgently needed.
“If successful, the new target could be used as either a complementary or alternative therapy for Gaucher disease, and with RIP3 proving to be a ‘hot’ cellular pathway in various pathologies, these results may also have implications in other neurodegenerative diseases, including related diseases such as Krabbe disease, and potentially other devastating brain diseases,” says Futerman.

The Children’s Gaucher Research Fund
Beginning with a memorial fund in honor of their son Gregory, who lost his life to Neuronopathic Gaucher (nGD) disease at the tender age of four, Greg and Deborah Macres have grown the Children’s Gaucher Research Fund into a nonprofit charity that has raised over $2 million since its inception in 1999. In this grassroots organization in California, 100% of the donations go directly to research – the administrative costs are covered by the Macreses themselves, and it is supported by parents who have lost their children to nGD. It has been instrumental in enabling research aimed at finding a cure for Types 2 and 3 Gaucher Disease, such as that carried out in the lab of Prof. Tony Futerman at the Weizmann Institute, as well as providing support to families of children who battle this disease.
Greg: “We began funding Tony in 2001 and are truly grateful for his commitment to pursuing something that very few scientists have had an interest in. His new discovery, which has major implications not only for neuronopathic Gaucher Disease, but potentially and quite remarkably for Krabbe Disease, gives us encouragement. We hope to be able to continue this journey so that one day, our goal is reached in the form of words from a physician to the anxious parents of a sick child – ‘Do not worry, we have a cure’.”

Prof. Anthony H. Futerman’s research is supported by the Nella and Leon Benoziyo Center for Neurological Diseases, which he heads; the M.D. Moross Institute for Cancer Research; and the Carolito Stiftung. Prof. Futerman is the incumbent of the Joseph Meyerhoff Professorial Chair of Biochemistry.

The Weizmann Institute of Science in Rehovot, Israel, is one of the world’s top-ranking multidisciplinary research institutions. Noted for its wide-ranging exploration of the natural and exact sciences, the Institute is home to scientists, students, technicians and supporting staff. Institute research efforts include the search for new ways of fighting disease and hunger, examining leading questions in mathematics and computer science, probing the physics of matter and the universe, creating novel materials and developing new strategies for protecting the environment.[:]