Weizmann, Technion, USA : les bactéries peuvent aider à la réponse immunitaire anti-cancer
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L’immunothérapie contre le cancer pourrait être stimulée par des acteurs inattendus : les bactéries résidant dans les cellules tumorales. Des chercheurs de l’Institut Weizmann des Sciences et leurs collaborateurs ont découvert que le système immunitaire «voit» ces bactéries et montré qu’elles peuvent être exploitées pour provoquer une réaction immunitaire contre la tumeur. L’étude peut également aider à clarifier le lien entre l’immunothérapie et le microbiome intestinal, en expliquant les résultats de recherches antérieures selon lesquelles le microbiome affecte le succès de l’immunothérapie.
La recherche a été menée en collaboration avec le Dr Jennifer A. Wargo de l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center (Houston, Texas) ; le Pr Scott N. Peterson du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (La Jolla, Californie) ; le Pr Eytan Ruppin du National Cancer Institute, États-Unis ; le Prof Arie Admon du Technion et d’autres scientifiques.
Les traitements d’immunothérapie de cette dernière décennie ont considérablement amélioré les taux de guérison de certains cancers, en particulier le mélanome malin, mais pour le mélanome, ils ne fonctionnent que dans environ 40% des cas. Le Pr Yardena Samuels du département de biologie cellulaire moléculaire de Weizmann étudie les «panneaux indicateurs» moléculaires – fragments de protéines, ou peptides, à la surface des cellules – qui marquent les cellules cancéreuses comme étrangères et peuvent donc servir de cibles supplémentaires potentielles pour l’immunothérapie. Dans la nouvelle étude, elle et ses collègues ont étendu leur recherche de nouveaux panneaux de signalisation du cancer aux bactéries connues pour coloniser les tumeurs.
En utilisant des méthodes développées par le Dr Ravid Straussman, qui fut l’un des premiers à révéler la présence de bactéries dans les cellules cancéreuses, Samuels et son équipe, dirigée par le Dr Shelly Kalaora et Adi Nagler (co-première auteurs), ont analysé des échantillons de tissus de 17 tumeurs de mélanome métastatique provenant de neuf patients. Ils ont obtenu des profils génomiques bactériens de ces tumeurs, puis ont appliqué une approche connue sous le nom de HLA-peptidomique pour identifier les peptides tumoraux qui peuvent être reconnus par le système immunitaire.
L’analyse peptidomique HLA a révélé près de 300 peptides de 41 bactéries différentes à la surface des cellules de mélanome. La nouvelle découverte cruciale était que les peptides étaient affichés sur la surface des cellules cancéreuses par des complexes de protéines HLA – des complexes qui sont présents sur les membranes de toutes les cellules de notre corps et jouent un rôle dans la régulation de la réponse immunitaire.
L’une des tâches du HLA est de sonner l’alarme sur tout ce qui est étranger en «présentant» des peptides étrangers au système immunitaire afin que les cellules T immunitaires puissent les «voir». «En utilisant la peptidomique HLA, nous avons pu révéler les peptides HLA de la tumeur de manière impartiale. Cette méthode nous a déjà permis dans le passé d’identifier des antigènes tumoraux qui ont montré des résultats prometteurs dans les essais cliniques« , explique Kalaora.
On ne sait pas pourquoi les cellules cancéreuses devraient effectuer un acte apparemment suicidaire de ce type: présenter des peptides bactériens au système immunitaire, qui peut réagir en détruisant ces cellules. Mais quelle qu’en soit la raison, le fait que les cellules malignes présentent ces peptides de cette manière révèle un type d’interaction entièrement nouveau entre le système immunitaire et la tumeur. Cette révélation fournit une explication potentielle de la façon dont le microbiome intestinal affecte l’immunothérapie. Certaines des bactéries identifiées par l’équipe étaient des microbes intestinaux connus. La présentation des peptides bactériens à la surface des cellules tumorales est susceptible de jouer un rôle dans la réponse immunitaire, et des études futures pourraient établir quels peptides bactériens améliorent cette réponse immunitaire, permettant aux médecins de prédire le succès de l’immunothérapie et d’adapter un traitement personnalisé. par conséquent.
De plus, le fait que les peptides bactériens sur les cellules tumorales soient visibles par le système immunitaire peut être exploité pour améliorer l’immunothérapie. «Beaucoup de ces peptides étaient partagés par différentes métastases du même patient ou par des tumeurs de différents patients, ce qui suggère qu’ils ont un potentiel thérapeutique et une puissante capacité à produire une activation immunitaire», explique Adi Nagler. Dans une série d’expériences en cours, Samuels et ses collègues ont incubé des cellules T de patients atteints de mélanome dans une boîte de laboratoire avec des peptides bactériens dérivés de cellules tumorales du même patient.
Résultat : les cellules T ont été activées spécifiquement vers les peptides bactériens. « Nos résultats suggèrent que les peptides bactériens présentés sur les cellules tumorales peuvent servir de cibles potentielles pour l’immunothérapie », a déclaré Yardena Samuels. « Ils peuvent être exploités pour aider les cellules T immunitaires à reconnaître la tumeur avec plus de précision, afin que ces cellules puissent monter une meilleure attaque contre le cancer. Cette approche pourra à l’avenir être utilisée en combinaison avec des médicaments d’immunothérapie existants. »
Ont également participé à cette recherche au Weizmann Institute of Science : Dr Deborah Nejman, Dr Michal Alon, Chaya Barbolin, Dr Ronen Levy, Sophie Trabish, Dr Leore Geller, Polina Greenberg, Gal Yagel, Dr Aviyah Peri et Lior Roitman du Département de biologie cellulaire moléculaire ; Yuval Bussi, le Dr Adina Weinberger, Maya Lotan-Pompan et le Pr Eran Segal du Département d’informatique et de mathématiques appliquées et du Département de biologie cellulaire moléculaire ; Dr Ron Rotkopf et Ofra Golani du Département des laboratoires centraux des sciences de la vie ; Le Dr Tali Dadosh et le Dr Smadar Levin-Zaidman du Département de soutien à la recherche chimique ; Dr Garold Fuks du Département de physique des systèmes complexes ; et le Dr Raya Eilam du Département des ressources vétérinaires.
Publication dans Nature,
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The findings of a new study may explain the microbiome-immunotherapy connection
Cancer immunotherapy may get a boost from an unexpected direction: bacteria residing within tumor cells. In a new study published in Nature, researchers at the Weizmann Institute of Science and their collaborators have discovered that the immune system « sees » these bacteria and shown they can be harnessed to provoke an immune reaction against the tumor. The study may also help clarify the connection between immunotherapy and the gut microbiome, explaining the findings of previous research that the microbiome affects the success of immunotherapy.
Immunotherapy treatments of the past decade or so have dramatically improved recovery rates from certain cancers, particularly malignant melanoma; but in melanoma, they still work in only about 40% of the cases. Prof. Yardena Samuels of Weizmann’s Molecular Cell Biology Department studies molecular « signposts » – protein fragments, or peptides, on the cell surface – that mark cancer cells as foreign and may therefore serve as potential added targets for immunotherapy. In the new study, she and colleagues extended their search for new cancer signposts to those bacteria known to colonize tumors.
Using methods developed by departmental colleague Dr. Ravid Straussman, who was one of the first to reveal the nature of the bacterial « guests » in cancer cells, Samuels and her team, led by Dr. Shelly Kalaora and Adi Nagler (joint co-first authors), analyzed tissue samples from 17 metastatic melanoma tumors derived from nine patients. They obtained bacterial genomic profiles of these tumors and then applied an approach known as HLA-peptidomics to identify tumor peptides that can be recognized by the immune system.
The research was conducted in collaboration with Dr. Jennifer A. Wargo of the University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas; Prof Scott N. Peterson of Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, La Jolla, California; Prof Eytan Ruppin of the National Cancer Institute, USA; Prof Arie Admon of the Technion – Israel Institute of Technology and other scientists.
The HLA peptidomics analysis revealed nearly 300 peptides from 41 different bacteria on the surface of the melanoma cells. The crucial new finding was that the peptides were displayed on the cancer cell surfaces by HLA protein complexes – complexes that are present on the membranes of all cells in our body and play a role in regulating the immune response. One of the HLA’s jobs is to sound an alarm about anything that’s foreign by « presenting » foreign peptides to the immune system so that immune T cells can « see » them. « Using HLA peptidomics, we were able to reveal the HLA-presented peptides of the tumor in an unbiased manner, » Kalaora says. « This method has already enabled us in the past to identify tumor antigens that have shown promising results in clinical trials. »
It’s unclear why cancer cells should perform a seemingly suicidal act of this sort: presenting bacterial peptides to the immune system, which can respond by destroying these cells. But whatever the reason, the fact that malignant cells do display these peptides in such a manner reveals an entirely new type of interaction between the immune system and the tumor.
This revelation supplies a potential explanation for how the gut microbiome affects immunotherapy. Some of the bacteria the team identified were known gut microbes. The presentation of the bacterial peptides on the surface of tumor cells is likely to play a role in the immune response, and future studies may establish which bacterial peptides enhance that immune response, enabling physicians to predict the success of immunotherapy and to tailor a personalized treatment accordingly.
Moreover, the fact that bacterial peptides on tumor cells are visible to the immune system can be exploited for enhancing immunotherapy. « Many of these peptides were shared by different metastases from the same patient or by tumors from different patients, which suggests that they have a therapeutic potential and a potent ability to produce immune activation, » Nagler says.
In a series of continuing experiments, Samuels and colleagues incubated T cells from melanoma patients in a laboratory dish together with bacterial peptides derived from tumor cells of the same patient. The result: T cells were activated specifically toward the bacterial peptides.
« Our findings suggest that bacterial peptides presented on tumor cells can serve as potential targets for immunotherapy, » Samuels said. « They may be exploited to help immune T cells recognize the tumor with greater precision, so that these cells can mount a better attack against the cancer. This approach can in the future be used in combination with existing immunotherapy drugs. »
Also participating in this research were, from the Weizmann Institute of Science: Dr. Deborah Nejman, Dr. Michal Alon, Chaya Barbolin, Dr. Ronen Levy, Sophie Trabish, Dr. Leore Geller, Polina Greenberg, Gal Yagel, Dr. Aviyah Peri and Lior Roitman from Molecular Cell Biology Department; Yuval Bussi, Dr. Adina Weinberger, Maya Lotan-Pompan and Prof. Eran Segal from Computer Science and Applied Mathematics Department and Molecular Cell Biology Department; Dr. Ron Rotkopf and Ofra Golani from Life Sciences Core Facilities Department; Dr. Tali Dadosh and Dr. Smadar Levin-Zaidman from Chemical Research Support Department; Dr. Garold Fuks from Physics of Complex Systems Department; and Dr. Raya Eilam from Veterinary Resources Department.
Prof. Yardena Samuels’s research is supported by the EKARD Institute for Cancer Diagnosis Research; the Weizmann-Brazil Tumor Bank; theMoross Integrated Cancer Center; the Laboratory in the name of M.E.H Fund established by Margot and Ernst Hamburger; the Green Family Charitable Foundation; the Wagner-Braunsberg Family Melanoma Research Fund; the Jean-Jacques Brunschwig Fund for the Molecular Genetics of Cancer; the Erica Drake Fund; Miel de Botton; the Rising Tide Foundation; the Fundación Ramón Areces; the Hanna and Dr. Ludwik Wallach Cancer Research Fund; the Jacques Asseoff Trust; the estate of Adrian Finer; the retate of Mady Dukler; Karl-Johan Persson; and the estate of Malka Moskowitz. Prof. Samuels is the incumbent of the Knell Family Professorial Chair.
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