UHJ : Des cassures précoces de l’ADN chez les porteuses de mutations BRCA révèlent les prémices du cancer du sein
Une étude menée par Sara Oster Flayshman, doctorante sous la direction des Drs Rami Aqeilan et Yotam Drier de la Faculté de médecine de l’Université hébraïque de Jérusalem, en collaboration avec les Drs Seewaldt et LaBarge, chercheurs au centre « City of Hope », a permis d’observer, pour la première fois, les mécanismes à l’origine du cancer du sein chez les femmes porteuses de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2. Leurs travaux retracent les tout premiers événements moléculaires qui engagent les cellules sur la voie de la malignité, des années avant que le cancer ne soit cliniquement décelable.
Depuis des décennies, les scientifiques savent que les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 altèrent la capacité des cellules à réparer les cassures double brin de l’ADN, l’une des formes les plus dangereuses de dommages génétiques. Toutefois, la manière dont ces lésions chroniques transforment un tissu mammaire sain en tissu cancéreux restait jusqu’ici un mystère. L’équipe a eu recours au séquençage de nouvelle génération pour cartographier les cassures de l’ADN dans le génome de cellules épithéliales mammaires primaires, prélevées chez des femmes porteuses de mutations BRCA mais ne présentant pas de tumeur. Bien que ces femmes soient considérées comme étant à haut risque, leurs cellules n’ont pas encore subi de transformation maligne ; une situation qui a offert une occasion unique d’étudier la cancérogenèse dès ses prémices.
Un profil spécifique de cassures de l’ADN
Les chercheurs ont découvert que la répartition des cassures double brin dans les cellules porteuses de mutations BRCA diffère fondamentalement de celle observée dans des cellules saines ; fait frappant, elle ressemble au profil constaté dans les cellules cancéreuses mammaires. Des gènes clés liés au cancer, incluant aussi bien des proto-oncogènes que des gènes suppresseurs de tumeurs, présentent un nombre nettement plus élevé de cassures chez les porteuses de mutations BRCA. Par ailleurs, les gènes les plus sujets à ces cassures ont tendance à être fortement exprimés ; ils sont donc à la fois actifs et vulnérables, une combinaison qui favorise l’apparition de changements oncogéniques.
Des lésions précoces précurseurs de mutations ultérieures
Bon nombre des gènes identifiés comme étant particulièrement sujets aux cassures chez les porteuses de mutations BRCA sont les mêmes que ceux que l’on retrouve, mutés, dans les tumeurs mammaires. Cela met en évidence un lien moléculaire direct entre les déficiences précoces de la réparation de l’ADN et les mutations qui stimulent la progression du cancer du sein. L’étude montre également que ces gènes, sujets à de fréquentes cassures, présentent une forte corrélation avec les voies de réparation par recombinaison homologue (RH) ; cela confirme le rôle central que joue la perte de la RH — induite par des mutations des gènes BRCA — dans l’initiation du cancer.
De nouvelles pistes pour un dépistage précoce
En cartographiant les zones où s’accumulent les cassures de l’ADN — et la manière dont elles se produisent — avant même l’émergence d’un cancer, ces travaux ouvrent la voie à de futurs outils de détection précoce, potentiellement des années avant que les tumeurs ne deviennent visibles par imagerie ou ne provoquent des symptômes. « Ces travaux apportent un éclairage essentiel sur les tout premiers changements moléculaires qui surviennent dans les cellules mammaires des personnes porteuses d’une mutation BRCA », explique le Dr Aqeilan. « Comprendre ces événements initiaux nous permet d’envisager de nouvelles stratégies pour identifier le cancer à ses stades les plus précoces, là où il est le plus facile à traiter. » « Ce qui est particulièrement prometteur », ajoute Sara Oster Flayshman, « c’est que nous sommes désormais en mesure de cibler des régions spécifiques du génome qui subissent des dommages répétés, bien avant l’apparition d’une tumeur. » Le Dr Drier complète : « À terme, ces profils pourraient nous aider à développer des biomarqueurs plus précis, permettant non seulement un meilleur suivi des femmes à haut risque, mais aussi la mise en place d’interventions fondées sur la biologie réelle de leurs cellules. »
Un pas vers la prévention
Le cancer du sein restant le cancer le plus fréquent chez les femmes à travers le monde, ces résultats constituent une avancée majeure dans la compréhension du risque de cancer chez les personnes porteuses d’une mutation des gènes BRCA des individus souvent confrontés à des décisions complexes concernant le suivi médical et la chirurgie préventive. Cette découverte marque une étape importante dans le décryptage des origines biologiques du cancer et dans la transformation de ces connaissances en outils de médecine prédictive et préventive.
