BGU : La protéine SIRT6 prévient les perturbations du métabolisme du tryptophane chez les personnes âgées
Le tryptophane est bien plus qu’une simple molécule du sommeil ; ses métabolites participent à la synthèse des protéines, fournissent de l’énergie (NAD+) et permettent la production de neurotransmetteurs essentiels comme la sérotonine et la mélatonine. Or, cet équilibre est rompu avec l’âge et les maladies neurologiques. Un dérèglement du catabolisme du tryptophane est observé dans le cerveau vieillissant et est plus marqué dans les troubles neurodégénératifs et psychiatriques, entraînant des effets néfastes sur l’humeur, l’apprentissage et le sommeil. Malgré ces effets importants et bien établis, les mécanismes moléculaires à l’origine de cette modification du métabolisme du tryptophane restaient inconnus.
La Pr Debra Toiber et son équipe de l’Université Ben-Gourion du Néguev ont identifié un mécanisme précis à l’origine de cette perte : l’absence de la sirtuine 6 (SIRT6), une protéine associée à la longévité. Ils ont démontré, à l’aide de modèles cellulaires, de drosophile (mouche) et de souris, que SIRT6 reprogramme activement l’expression de gènes (par exemple, TDO2, AANAT), favorisant la production de la voie kynurénique neurotoxique au détriment des neurotransmetteurs protecteurs. Surtout, la professeure Toiber et son équipe ont montré que ces dommages ne sont pas permanents. En inhibant l’enzyme TDO2 dans leur modèle de drosophile déficiente en SIRT6, ils ont pu inverser significativement le déclin neuromoteur et la formation de vacuoles, ce qui indique une fenêtre thérapeutique prometteuse.
« Nos recherches positionnent SIRT6 comme une cible thérapeutique essentielle en amont pour lutter contre les pathologies neurodégénératives », déclare la Pr Toiber. Parmi les autres chercheurs figurent: Shai Kaluski-Kopatch, Daniel Stein, Alfredo Garcia Venzor, Ana Margarida Ferreira Campos, Melanie Planque, Bareket Goldstein, Estefanía De Allende-Becerra, Dmitrii Smirnov, Adam Zaretsky, Dr Ekaterina Eremenko – Sgibnev, Miguel Portillo, Monica Einav, Alena Bruce Krejci, Uri Abdu, Ekaterina Khrameeva, Daniel Gitler, et Sarah-Maria Fendt.
L’étude a été soutenue par le Conseil européen de la recherche (ERC) dans le cadre du programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne (accord de subvention n° 849029), la fondation David et Inez Myers, le ministère israélien de la Science et de la Technologie (MOST), les bourses de haute technologie, de biotechnologie et du Néguev de la Kreitman School of Advanced Research de l’Université Ben Gourion et de la Fondation israélienne pour la science (subvention n° 422/23). L’analyse des données RNA-seq a été soutenue par la Fondation russe pour la science (numéro de subvention 25-71-20017).
Publication dans Nature Communications
