Le sarcome d’Ewing est un cancer des os qui apparaît principalement chez les adolescents. Dans la mesure où il s’agit d’un seul gène défectueux, il est difficile à traiter une fois qu’il se propage à des organes plus éloignés. Des chercheurs de l’Institut scientifique Weizmann ont découvert les interactions moléculaires sous-jacentes aux sarcomes d’Ewing et ont élaboré un traitement potentiel, qui s’est révélé prometteur dans une étude sur des souris.
Swati Srivastava, chercheur en postdoctorat au laboratoire du Pr Yosef Yarden du Département de la régulation biologique, a mené avec ses collègues des recherches portant sur les récepteurs des hormones stéroïdiennes, appelés glucocorticoïdes. Ces récepteurs sont présents dans pratiquement toutes les cellules humaines, véhiculant des messages hormonaux liés au stress, à l’état de veille et à un certain nombre d’autres fonctions importantes. Mais parfois, les récepteurs des glucocorticoïdes stimulent une croissance maligne. Pour ce faire, ils se déplacent vers le noyau de la cellule, où ils interagissent physiquement et se lient à des facteurs de transcription, des molécules qui activent ou désactivent les gènes. Les chercheurs ont voulu en savoir plus sur le rôle de ces interactions dans la malignité.
Une analyse hautement sensible d’interactions protéiques adaptée aux cellules vivantes a révélé des interactions auparavant inconnues : une fois activés par les hormones, les récepteurs des glucocorticoïdes se lient au noyau cellulaire sous la forme de facteurs de transcription de la famille E-twenty-six, ou ETS, formant ainsi ensemble un complexe physique. L’un des facteurs de transcription de la famille ETS est à la base du développement du sarcome d’Ewing ; son gène se fond anormalement avec un autre gène, créant un oncogène : un gène cancérigène.
Lorsque l’étude a mis en évidence ce lien entre l’oncogène du sarcome d’Ewing et les récepteurs des glucocorticoïdes, les chercheurs ont tenté de tester une hypothèse : la stimulation de la croissance du sarcome d’Ewing par ces récepteurs. Une série d’études ont fourni la preuve que c’était bien le cas. La liaison physique entre les récepteurs des glucocorticoïdes et la protéine produite par cet oncogène augmentait la croissance et la migration des cellules de sarcome d’Ewing dans une flasque de laboratoire, et donnait une impulsion encore plus forte à la croissance et à la propagation du sarcome chez les souris de laboratoire.
La signification médicale majeure de ces résultats est qu’ils ouvrent la porte à une nouvelle option de traitement du sarcome d’Ewing. Lorsque les chercheurs ont implanté des cellules de sarcome d’Ewing humain chez des souris, la tumeur a progressé beaucoup plus lentement lorsque les souris ont été traitées avec du métyrapone, un médicament approuvé pour le traitement de l’insuffisance surrénalienne et qui réduit la synthèse des glucocorticoïdes. Dans d’autres expériences, également chez la souris, un autre médicament, la mifépristone, qui bloque le récepteur des glucocorticoïdes et est approuvé pour d’autres applications cliniques, a empêché la formation de la métastase du sarcome d’Ewing via une voie de dissémination majeure des cellules cancéreuses, des os aux poumons. En revanche, lorsque les chercheurs ont augmenté l’activité des récepteurs aux glucocorticoïdes, les sarcomes ont grandi et se sont développés beaucoup plus rapidement.
En outre, les chercheurs ont effectué une analyse génétique d’échantillons tumoraux de patients atteints du sarcome d’Ewing et ont identifié sept gènes régulés par les récepteurs des glucocorticoïdes qui étaient exprimés à des taux supérieurs à la normale chez les patients atteints de tumeurs particulièrement létales. Ces gènes pourraient servir de signature génétique permettant de sélectionner les patients à traiter : ceux qui possèdent un gène de « signature » régulé sont particulièrement susceptibles de bénéficier d’un traitement visant à neutraliser les récepteurs des glucocorticoïdes. Les gènes de signature peuvent également aider à prédire l’évolution de la maladie : leur expression accrue peut indiquer un mauvais pronostic ; une expression réduite, en revanche, peut indiquer de meilleures chances de survie.
Si les recherches sur des patients humains confirment les conclusions de l’étude, elles pourraient offrir un nouvel espoir aux jeunes atteints de cette malignité, en particulier dans les cas où le sarcome s’est métastasé au-delà de l’os.
« Nos résultats constituent la base d’une approche personnalisée du traitement du sarcome d’Ewing », explique Srivastava. Le fait que l’étude ait utilisé des médicaments déjà approuvés pour d’autres utilisations devrait faciliter la mise en œuvre de cette approche.
Les participants à l’étude comprenaient également les Dr Nishanth Belugali Nataraj, Arunachalam Sekar, Soma Ghosh, Diana Drago-Garcia, Donatella Romaniello et Ilaria Marrocco du Département de la régulation biologique ; Dr Chamutal Bornstein-Ovits et le professeur Ido Amit du Département d’immunologie ; Adi Kimchi et les Dr. Lee Roth et Yuval Gilad du Département de Génétique moléculaire ; Dr. Mattia Lauriola de l’Université de Bologne ; Ron Rotkopf, du service des installations de base du secteur des sciences de la vie de l’Institut Weizmann ; Les professeurs Olivier Dellattre et Andrei Zinovyev, et les Dr Olivier Mirabeau et Didier Surdez de l’Institut Curie à Paris ; et le professeur Heinrich Kovar de l’Institut de recherche sur le cancer chez les enfants de l’Université de médecine de Vienne.
La recherche du professeur Yosef Yarden est soutenue par l’Institut Dwek de recherche sur le traitement du cancer ; le Fonds INCPM de la Fondation de la famille David et Fela Shapell pour les études précliniques ; le Centre Moross de cancérologie intégrée ; la Fondation pour la recherche médicale du Dr Miriam et Sheldon G. Adelson ; le centre familial Willner pour la biologie vasculaire ; la Fondation Rising Tide ; le laboratoire Marvin Tanner pour la recherche sur le cancer ; le Fonds Comisaroff Family ; et le Conseil européen de la recherche. Le professeur Yarden est titulaire de la chaire professorale Harold and Zelda Goldenberg en biologie cellulaire moléculaire.
Publication dans Cell Reports