Institut Weizmann (Israël), comment les protéines se libèrent d’un enchevêtrement moléculaire

Une nouvelle étude révèle comment des machines cellulaires économes en énergie démêlent rapidement les protéines mal repliées – une découverte qui pourrait contribuer à améliorer la conception de machines moléculaires artificielles. Tenter de démêler un nœud dans un amas de fils peut s’avérer frustrant et fastidieux. Mais il en va autrement pour les machines moléculaires – des molécules qui convertissent l’énergie chimique en travail et mouvement mécaniques. Les machines de la famille AAA+, présentes dans les cellules de tous les organismes vivants, des bactéries à l’homme, peuvent, parmi leurs nombreuses fonctions, reconnaître les chaînes protéiques mal repliées et les démêler rapidement.

Des chercheurs du laboratoire du Pr Gilad Haran à l’Institut Weizmann des Sciences ont décrypté ce mécanisme sophistiqué, à la fois rapide et remarquablement efficace. Leurs résultats révèlent comment les cellules effectuent un contrôle qualité sur leurs protéines et pourraient aider à expliquer pourquoi ce contrôle est défaillant dans des maladies telles que les maladies neurodégénératives et le cancer. Elles pourraient également inspirer le développement de machines moléculaires artificielles hautement efficaces. Au cours de la dernière décennie, des scientifiques sont parvenus à visualiser les structures tridimensionnelles des minuscules machines AAA+ en les congelant et en les examinant au microscope électronique.

Ils ont découvert que chaque machine est constituée de six sous-unités protéiques disposées en anneau, formant un canal central. Lorsqu’une chaîne protéique de la cellule s’emmêle ou se replie mal, ces machines interviennent, déroulant la chaîne en la faisant passer dans le canal. Mais quelle force tire la chaîne ? Jusqu’à présent, on ignorait comment une machine moléculaire aussi minuscule convertit l’énergie chimique intracellulaire en une force de traction mécanique efficace. L’hypothèse dominante proposait un mécanisme de type « main sur main » : à chaque cycle, la machine utiliserait une impulsion d’énergie pour propulser un « bras » (une sous-unité) vers l’avant, saisir la chaîne protéique et la tirer, répétant le cycle jusqu’à ce que la chaîne entière soit passée. Cependant, ce modèle ne correspondait pas à plusieurs observations biophysiques rapportées dans la littérature scientifique.

Pour répondre à cette question, les chercheurs, dirigés par le Dr Remi Casier du laboratoire de Gilad Haran au sein du département de physique chimique et biologique de l’université Weizmann, ont mis au point une méthode permettant de suivre en temps réel, et non plus par des images figées, le passage d’une chaîne protéique à travers la machine moléculaire. Ils ont utilisé des capteurs fluorescents fixés à la caséine, une protéine du lait, et à la machine AAA+ qui la transforme. Un capteur vert était fixé à la caséine, un capteur orange à l’entrée de la machine et un capteur rouge à sa sortie. Lorsque les capteurs étaient éloignés l’un de l’autre, seule la fluorescence verte était visible ; mais à mesure que la protéine se déplaçait dans le canal, elle transférait de l’énergie au capteur orange ou rouge.

En mesurant l’intensité de chaque couleur, les chercheurs pouvaient déterminer précisément la position de la protéine à chaque instant. Afin de garantir des interactions répétées entre la protéine et la machine, les chercheurs les ont confinées dans une minuscule bulle lipidique (un liposome) qui empêchait la protéine de s’échapper, tout en permettant l’entrée des molécules d’ATP, le « carburant » utilisé par la plupart des machines moléculaires. « Le segment protéique marqué a traversé le canal à une vitesse fulgurante, en quelques millisecondes seulement – ​​alors même qu’il faut plus d’une demi-seconde à la machine pour décomposer une seule molécule d’ATP et en extraire de l’énergie », explique Gilad Haran. « Cela a révélé l’efficacité énergétique remarquable de la machine et a rendu le modèle de déplacement manuel, basé sur des pics d’énergie et des sauts importants, moins plausible. Nous avons dû repenser l’ensemble du mécanisme. »

Une porte tournante moléculaire

Pour mieux comprendre le rôle de l’ATP dans l’activité de la machine, les chercheurs ont mené deux expériences. Dans la première, ils ont remplacé l’ATP par des molécules de structure similaire mais largement inactives et ont constaté que le mouvement dans le canal devenait aléatoire. Dans la seconde expérience, ils ont réduit progressivement la concentration d’ATP sans l’éliminer complètement. Ils ont observé une chute spectaculaire du nombre d’enfilages, mais à leur grande surprise, la vitesse de chaque enfilage est restée quasiment inchangée.

« Nous avons découvert que la machine utilise de l’énergie pour initier l’enfilage et maintenir le mouvement directionnel, mais pas pour tirer la chaîne de force ni accélérer son déplacement », explique Gilad Haran. « Nous proposons que la machine moléculaire fonctionne comme une porte tournante. Lorsque la protéine y pénètre, elle peut tenter de se déplacer dans n’importe quelle direction. Mais la machine est structurée de telle sorte qu’en présence d’ATP, seul un mouvement dans une direction permet d’avancer, tandis que les tentatives de mouvement dans la direction opposée sont bloquées. » Les protéines étant naturellement en mouvement aléatoire constant, ce mécanisme – connu sous le nom de moteur brownien, du nom de Robert Brown, qui fut le premier à observer le mouvement aléatoire de petites particules au microscope – est extrêmement économe en énergie.

« Grâce à ces résultats et aux recherches précédentes, nous pouvons désormais formuler des hypothèses détaillées sur ce qui se passe à l’intérieur de cette machine moléculaire », ajoute Haran. « Des boucles dans la paroi du canal s’y enfoncent et, telles les ailes d’une porte tournante, déterminent le sens de déplacement privilégié. La machine utilise de l’énergie pour garantir que ces boucles oscillent dans la bonne direction. » Dans la dernière phase de l’étude, les chercheurs se sont concentrés sur les incidents où le passage dans le canal n’était pas achevé. « Ces incidents ont duré relativement longtemps », explique Haran.

« Nous avons constaté que, durant ces incidents, la protéine effectuait des allers-retours à l’intérieur du canal jusqu’à ressortir par erreur par la même extrémité que celle par laquelle elle était entrée. Cela indique l’absence de fortes fluctuations d’énergie ou de forces importantes à l’intérieur du canal, mais plutôt d’un mécanisme subtil de guidage du mouvement, parfois sujet à des erreurs. »

« Dans cette nouvelle étude, nous avons pu entrevoir le fonctionnement interne d’une machine moléculaire essentielle qui opère dans les cellules depuis des milliards d’années », conclut Haran. Dans de nombreux processus pathologiques, notamment les maladies neurodégénératives et le cancer, le contrôle qualité des protéines cellulaires est défaillant, entraînant l’accumulation de protéines mal repliées. Comprendre les mécanismes de contrôle est crucial pour élucider les causes de ce phénomène et identifier des pistes de prévention. De plus, les machines AAA+ remplissent de nombreuses fonctions au-delà du simple contrôle qualité : elles transportent les protéines et le matériel génétique, notamment à travers les membranes, et nous supposons que le mécanisme brownien que nous avons identifié est également impliqué dans ces processus.

En 2016, le prix Nobel de chimie a récompensé le développement de machines moléculaires artificielles, telles qu’un ascenseur miniature, un muscle artificiel et des nanovoitures. Les récentes découvertes de l’Institut Weizmann pourraient permettre aux ingénieurs d’améliorer la conception de ces machines. « L’efficacité énergétique du moteur brownien pourrait constituer une avancée majeure dans le développement des machines moléculaires artificielles », explique Gilad Haran. « À l’avenir, ces machines pourraient accomplir des tâches pratiques et être intégrées aux moteurs et aux ordinateurs.» Ont également participé à cette étude les docteurs… Dorit Levy et Inbal Riven du département de physique chimique et biologique de l’Institut Weizmann ; et le Dr Yoav Barak du département de soutien à la recherche chimique de l’Institut. Le professeur Gilad Haran est titulaire de la chaire professorale commémorative Hilda Pomeraniec. Ses recherches sont financées par l’Institut Ilse Katz de science des matériaux et de recherche en résonance magnétique.

Publication dans Nature Communications 21 janvier 2026

Traduit et adapté par Esther Amar pour Israël Science Info